1型和2型糖尿病使缺血性腦卒中的患病風險分別增加6.3和2.3倍。糖尿病腦卒中患者預後差，死亡率高。目前大血管閉塞的標準治療方法是溶栓治療結合血管內血栓切除。然而，這種再灌注療法因其狹窄的治療時間窗而受到限制。結合對糖尿病/高血糖患者再灌注治療後顱內出血風險增加的擔憂，糖尿病患者接受這些有益治療的比例較低。
雖然已出現了在高血糖/糖尿病動物模型中開展的缺血性腦卒中研究，但現有的大多數關於小鼠的研究缺血時間較短（0.5-1.5小時）或永久性閉塞，從而達到降低動物死亡率的目的。這些實驗模式使長時間缺血和延遲再灌注下的糖尿病加重結果的機制幾乎未得到研究。因此，在將再灌注療法的視窗期擴大到糖尿病卒中患者方面，仍然進展有限。然而，快速和完全的再灌注對於改善卒中患者的預後非常重要。
為填補這一基礎研究與臨床實際情況之間的空白，香港大學李嘉誠醫學院的Angela Ka Wai Lai等開展動物實驗，使用1型糖尿病的模型Ins2Akita/+小鼠和2h長的短暫性大腦中動脈阻塞（MCAO）來模擬糖尿病卒中患者的延遲機械血栓切除，並研究糖尿病患者長時間缺血後腦內出血加劇的因果關係。使用Ins2Akita/+小鼠研究了糖尿病併發症。這項研究的結果將有助於尋找潛在的干預措施，透過識別抑制目標來緩解糖尿病腦卒中患者加重的出血，從而延長機械血栓切除術的治療時間。
該研究證明，糖尿病狀況可能在長期缺血後再灌注階段出血轉化的迅速加劇中起重要作用。Lai等推測，在糖尿病而非正常血糖條件下出現的這種快速惡化至少部分是由糖尿病加重的再灌注後不久的過早VEGF上調造成的，它透過快速觸發血管崩解而產生有害影響，而這種過早的VEGF加重與糖尿病增強的CHOP表達有關。
出血加重是糖尿病/高血糖腦卒中患者再灌注治療面臨的一個主要問題。這種不利影響導致糖尿病患者在治療時間窗後禁忌再灌注治療。透過推測VEGF上調加劇與出血之間的關係，該研究提出了使用VEGF拮抗劑緩解糖尿病腦卒中患者延遲再灌注治療後出血加劇的潛在策略。在再灌注治療前給予VEGF拮抗劑，如貝伐單抗和舒尼替尼，可能會減弱VEGF引起的血管過早崩解，從而限制出血轉化，延長糖尿病腦卒中患者再灌注治療的時間窗，以獲得更好的臨床效果。
上述研究結果發表於《中國神經再生研究（英文版）》雜誌2022年第7期。
文章摘要：再灌注治療是缺血性腦卒中的首選治療方法，但因其治療時間窗短使其應用受到限制；尤其是對於糖尿病患者，其長時間缺血後的再灌注往往伴隨著出血的加重，究其機制尚不清楚。實驗透過對糖尿病Ins2Akita/+小鼠進行長時間的短暫大腦中動脈阻塞來模擬糖尿病患者接受延遲的機械血栓切除術來闡明這一機制。結果顯示，與正常血糖的Ins2+/+小鼠相比，早在再灌注後2h，Ins2Akita/+小鼠就表現出神經功能障礙的快速進展，梗死和出血性轉化增加，以及緊密連線蛋白ZO-1的下調和破壞血腦屏障的MMP-2和MMP-9的上調加劇。表明糖尿病導致再灌注後血管的完整性迅速受損，從而導致再灌注22h後死亡和出血性轉化的進一步加劇。這一觀察與再灌注後2h促血管生成的VEGF及其下游的p-Erk1/2更早、更強的上調有關，表明早期VEGF上調誘發的血管生成過早，導致糖尿病腦卒中的血管迅速崩解。ER應激相關的促凋亡性CHOP在Ins2Akita/+小鼠中過度表達，表明VEGF上調的加劇可能是由糖尿病條件下的ER應激引起的。總之，結果模擬了接受延遲機械血栓切除糖尿病患者的併發症，糖尿病引起的VEGF加速上調可能是加重出血性轉化的基本因素。由此認為，抑制VEGF途徑是一種潛在的方法，可使糖尿病腦卒中患者的再灌注治療時間窗延長。
文章來源：Lai AKW, Ng TC, Hung VKL, Tam KC, Cheung CW, Chung SK, Lo ACY (2022) Exacerbated VEGF up-regulation accompanies diabetes aggravated hemorrhage in mice after experimental cerebral ischemia and delayed reperfusion. Neural Regen Res 17(7):1566-1575.
