長期以來，雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）一直是接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者預防發生冠狀動脈和腦血管血栓事件的標準治療方法，但如何平衡抗血小板治療中的出血與缺血風險仍是當前領域研究熱點[1,2]。近期已有研究表明，某些患者可從縮短或延長DAPT時間中獲益[3]。此外，評價新的抗栓策略的臨床研究，如長期P2Y12受體抑制劑單藥療法、抗血小板治療基礎上應用低劑量Xa因子抑制劑，以及血小板功能或基因型指導的升階或降階治療，也顯示出良好的有效性和安全性[4]。
從2021年美國心臟病學會（ACC）年會到歐洲心臟協會（ESC）年會，我們見證了多項抗栓重磅成果的公佈，如STOPDAPT-2 ACS、MASTER-DAPT、HOST-EXAM等。這些研究分別從急性冠狀動脈綜合徵（acute coronary syndrome，ACS）急性期的降階治療、特殊人群抗栓策略、長期單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）藥物選擇等方面，探索了不同抗血小板治療策略對PCI術後患者的淨臨床獲益，具有重要的臨床指導意義。本文重點解讀今年抗栓領域的重要研究，以期為臨床實踐提供指導。
一、高缺血風險患者早期停用雙抗的探索
STOPDAPT-2 ACS研究[5]是由日本學者發起的系列研究之一，複製了已發表的STOPDAPT-2研究方案[6]，但入組患者全部為ACS人群，排除了高出血風險人群。旨在比較第二代藥物洗脫支架（DES）植入後的ACS患者，縮短至1個月DAPT（其後採用氯吡格雷SAPT）與傳統12個月 DAPT相比的安全性和有效性。結果顯示，ACS患者PCI術後1年時，接受1個月DAPT與12個月DAPT的患者相比，在淨不良臨床事件（NACE，包括心血管死亡/心梗/明確的支架血栓/卒中/TIMI定義的大出血和小出血）發生率方面未達到非劣效性（3.2% vs. 2.83%，HR 1.14，95%CI[0.80-1.62]，P非劣=0.06）；在主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心梗、明確的支架血栓及卒中）方面，1個月DAPT組發生率有上升趨勢，但兩組間差異無統計學意義（2.76% vs. 1.86%，HR 1.50，95%CI[0.99-2.26]）；在TIMI大出血和小出血事件方面，1個月DAPT較12個月DAPT顯著降低出血風險（0.54% vs. 1.17%，HR 0.46，95% CI[0.23-0.94]）。
STOPDAPT-2 ACS研究未取得陽性結果的原因之一可能與DAPT時間過短有關。一項對比DES植入術後短期DAPT轉SAPT的策略對比長期DAPT效果的Meta分析表明[4]，與DAPT 3個月轉SAPT患者相比，DAPT 1個月轉SAPT的患者支架內血栓、心梗風險呈增高趨勢。另外既往TWLIGHT[7]和TICO[8]研究都是在PCI術後DAPT 3個月後降階為P2Y12受體抑制劑SAPT，結果顯示與長期DAPT治療組相比，DAPT 3個月後降階為P2Y12單藥治療的淨臨床獲益顯著提升。
二、聚焦高出血風險人群的抗栓方案
行PCI的冠心病患者中，高出血風險（high bleeding risk，HBR）患者並不少見，有研究顯示其佔比可達45%[9]，而既往的隨機對照臨床研究（randomized controlled trial，RCT）往往排除了HBR患者。MASTER DAPT研究[10]是一項全球多中心RCT，也是全球首 個HBR冠心病患者中探索優選DAPT方案的RCT，研究納入了4579例植入第二代DES的患者，在接受1個月DAPT後，被隨機分配到標準DAPT（中位DAPT時間193天）或縮短DAPT（中位DAPT時間34天）組，並根據患者是否有口服抗凝藥適應證再次分組。隨訪1年結果顯示，在NACE發生率（包括全因死亡、心梗、卒中、BARC 3或5型大出血的複合終點）方面，縮短DAPT組非劣效於標準DAPT組（7.5% vs.7.7%，P非劣<0.01）；在主要不良心腦血管事件（MACCE，包括全因死亡、心梗、卒中複合終點）方面，縮短DAPT組非劣效於標準DAPT組（6.1% vs. 5.9%，P非劣=0.001）；在大出血和臨床相關非大出血（6.5% vs. 9.4%，P優效<0.001）、以及在BARC 2型出血（4.5%vs.6.8%，CI-3.59~-0.9）方面，縮短DAPT組均顯著優效於標準DAPT組。
MASTER DAPT是一開放標籤研究，抗血小板藥物選擇由醫生決定。有趣的是，研究中氯吡格雷是使用最頻繁的抗血小板藥物。其中標準DAPT組使用氯吡格雷聯合阿司匹林的患者佔78.7%，縮短DAPT組使用氯吡格雷單藥治療的患者佔53.9%。由此可見，對HBR患者，多數醫生優選的抗血小板藥物是氯吡格雷，而非新型強效P2Y12受體抑制劑或阿司匹林，原因可能是考慮到患者的高出血風險，使用氯吡格雷更利於達到出血與缺血風險的平衡，從而使患者獲益較大。MASTER DAPT研究結果也證實，對於HBR患者予以氯吡格雷聯合阿司匹林DAPT一個月後轉為氯吡格雷SAPT是最佳化的抗栓方案。TARGET SAFE研究是一項由筆者牽頭正在開展的前瞻性、雙盲、非劣效、多中心、隨機對照臨床試驗[11]，旨在評估HBR患者PCI術後1個月或6個月DAPT治療方案的臨床安全性和有效性，期待此研究結果的釋出為我國合併高出血風險的冠心病患者提供一種安全、有效的治療策略。
三、穩定期冠心病患者長期SAPT選擇：氯吡格雷或阿司匹林？
對於PCI後穩定期患者長期SAPT，目前臨床仍以阿司匹林為主[12,13]。韓國學者開展的HOST-EXAM研究結論已在2021年ACC會議上釋出[14]。研究物件為接受PCI後12±6個月DAPT無臨床事件的患者，隨機分為單用阿司匹林或者氯吡格雷組，證實PCI後長期使用氯吡格雷單藥治療的臨床淨獲益顯著優於阿司匹林，每治療51例患者，氯吡格雷可降低1例NACE（全因死亡，非致死性心梗，卒中，ACS再入院，BARC≥3型出血）事件，該研究公佈後引起了國內外學術界廣泛關注，認為其是可以改變指南的臨床試驗。
2021 ESC年會期間，研究者又公佈了其開展的HOST-EXAM的成本-效益分析[15]。該分析是在HOST-EXAM研究確定了氯吡格雷長期SAPT臨床療效顯著優於阿司匹林的基礎上，進一步討論PCI後患者長期使用氯吡格雷或阿司匹林SAPT的成本效益。研究顯示，在英國和美國，選擇氯吡格雷單藥終身使用的整體醫療費用較阿司匹林更低，而韓國則相反。原因在於醫療體制和藥品價格不同，在英國和美國，氯吡格雷與阿司匹林的藥品費用差異小，而在韓國兩者費用差異較大。因此研究者認為在氯吡格雷和阿司匹林價格差異較小的國家，氯吡格雷應該成為長期SAPT的主導策略。
四、小結
STOPDAPT-2 ACS及MASTER-DAPT研究分別解決了高缺血風險、高出血風險人群PCI術後抗血小板治療降階策略問題。高缺血風險人群可選擇DAPT治療3個月降階為P2Y12受體抑制劑SAPT，或替格瑞洛聯合阿司匹林的DAPT 1個月降階為阿司匹林聯合氯吡格雷的DAPT；而高出血風險患者可進行DAPT 1個月後轉為P2Y12受體抑制劑單藥治療。2017年ESC DAPT指南和2021年中國DAPT共識均推薦，對於出血風險較高的慢性冠脈綜合徵患者可考慮1~3個月的DAPT，而對於出血風險較高的ACS患者可考慮3~6個月 DAPT後停用P2Y12受體抑制劑。新研究結果的釋出將為高出血風險患者DAPT療程及停用DAPT後抗血小板藥物的選擇提供新的證據。
但是，目前臨床對於兼具高缺血及高出血風險（即雙高風險）人群的優選抗血小板策略並不明確，是臨床工作中最為棘手的難題[16]。OPT-BIRISK研究[17]是由筆者主持的全球第一個探索雙高風險ACS患者優選抗血小板策略的大規模雙盲、安慰劑隨機對照研究，已完成7700餘例ACS患者的入選，研究目的是評估PCI治療後使用氯吡格雷單藥延長抗血小板治療較阿司匹林聯合氯吡格雷是否能夠減少出血事件，未來OPT-BIRISK研究結果的公佈將為臨床雙高風險人群優選降階治療策略提供參考。
總之，決定PCI後縮短或延長DAPT持續時間，以及降階或升階抗血小板治療策略是十分複雜的，需要醫生權衡患者的臨床表現、病變解剖、手術操作和實驗室檢查，以及風險評分和血小板功能或基因檢測的結果。此外，患者的出血和缺血風險可能會隨時間而變化，由風險評分或其他分層方法決定的DAPT策略也不應該是靜態的，應定期重新評估。因此，隨著PCI後最佳化抗血小板策越研究的深入，未來的研究須指出如何對患者進行分層，並隨後為其制定高度個性化的治療方案。
