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在流行病學、遺傳學和臨床研究中，甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病的高風險相關。然而截止目前，甘油三酯對動脈粥樣硬化性心血管疾病的直接作用仍未得到完全證實。有人認為，載脂蛋白C-Ⅲ可能透過增強血管壁炎症直接發揮致動脈粥樣硬化作用，並透過促進高甘油三酯血癥間接發揮致動脈粥樣硬化作用。此外，流行病學研究得出結論，載脂蛋白C-Ⅲ水平可預測心血管疾病風險和心血管死亡率。
Olezarsen（也稱為ISIS 678354；AKCEA Apocii LRx）是一種N-乙醯半乳糖胺（GalNAc）結合的反義寡核苷酸，靶向肝臟APOC3 mRNA，以抑制載脂蛋白C-Ⅲ蛋白的產生。已證實Olezarsen可降低甘油三酯水平輕度升高的健康個體的血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平，但其對高危人群的影響尚未確定。
近日，一篇發表在European Heart Journal雜誌上的研究探討了在甘油三酯水平為200–500 mg/dL（2.26–5.65 mmol/L）且存在動脈粥樣硬化性心血管疾病高風險的患者群體中，載脂蛋白CⅢ抑制劑Olezarsen對甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平的影響。讓我們一起看看吧。
研究目的
高甘油三酯血癥與心血管事件風險增加相關。Olezarsen是一種針對肝臟APOC3 mRNA的N-乙醯-半乳糖胺結合反義寡核苷酸，該臨床試驗評估了Olezarsen透過抑制載脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）的產生，以降低心血管疾病高危患者或已確診心血管疾病患者的甘油三酯水平的效果。
研究方法及結果
該研究是一項針對114名空腹血清甘油三酯水平在200–500 mg/dL（2.26–5.65 mmol/L）的患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍研究。
患者接受Olezarsen治療（每4周10或50毫克，每2周15毫克，或每週10毫克）或皮下注射生理鹽水安慰劑對照6-12個月。
研究的主要終點是從基線到干預至第6個月的空腹甘油三酯水平的百分比變化。
患者空腹甘油三酯水平基線中位數（四分位區間）為262（222–329）mg/dL[2.96（2.51–3.71）mmol/L]。
Olezarsen治療組，甘油三酯平均百分比減少：
每4周10mg：減少23%；
每2周15mg：減少56%；
每1周10 mg：減少60%；
每4周50 mg：減少60%；
安慰劑組，甘油三酯增加6%（與安慰劑組相比，P值範圍為0.0042至<0.0001）。
圖1 Olezarsen對空腹甘油三酯水平的影響。
(A)從基線到主要終點分析時間點的甘油三酯的最小二乘法平均變化百分比。
(B)每個劑量組的甘油三酯的時間變化。誤差條表示95%的置信區間。
載脂蛋白CⅢ、極低密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B也顯著降低。
圖2 脂蛋白C-Ⅲ、總膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白B、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的最小二乘法平均變化百分比。
誤差條表示95%的置信區間。主要分析時間點是每週給藥的第27周，每月給藥的第25周。
Olezarsen組中沒有血小板計數、肝功能或腎功能改變。最常見的不良事件是注射部位的輕度紅斑。
圖3 Olezarsen的潛在臨床適應證。
甘油三酯水平代表一個連續的風險，1.7-5.6 mmol/L（150-500 mg/dL）主要代表心血管疾病風險（心血管疾病預防），5.6-10.0 mmol/L（500-885 mg/dL）代表心血管疾病和胰腺炎風險，>10.0 mmol/L主要代表家族性乳糜血癥綜合徵和多因素乳糜血癥綜合徵患者的胰腺炎風險（由乳白色血漿代表）。
計劃中的3期劑量為每月50和80毫克皮下注射的）Olezarsen治療將有望大幅降低整個高甘油三酯血癥的甘油三酯水平。
研究結論
中度高甘油三酯血癥和心血管疾病高危患者接受Olezarsen治療，可顯著降低載脂蛋白CⅢ、甘油三酯和致動脈粥樣硬化脂蛋白水平。
來源：
Apolipoprotein C-Ⅲ reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J . 2022;ehab820. doi: 10.1093/eurheartj/ehab820.
