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如何獲得更長的生存期和更高的生存質量是醫生和患者在腫瘤治療中最關心的事情。而在肝癌的治療中，靶向藥的重要性不言而喻，自2007年索拉非尼成為肝癌靶向治療的首個藥物以來，此後針對肝癌的靶向治療研究從未停止。近幾年，肝癌的靶向治療又增加了不少藥物，如侖伐替尼、多納非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼等。

靶向藥帶給了患者治療新選擇，但也有許多肝癌患者在用藥後擔心耐藥、擔心後續治療無藥可用。而眾多靶向藥的應用中是否有一個最佳的序貫治療方案呢？我們不妨一起來一探究竟。

序貫治療也被稱為轉換治療，也就是在一線方案耐藥後變換用藥方案，爭取在治療中能有效的延長患者生存週期和提高生存治療，一般來說序貫方案往往優於單藥的使用，還能有效的防止耐藥後陷入“無藥可用”的情況。

下面我們就來看看有哪些序貫方案，能幫助肝癌患者延長生存期。

01、索拉非尼的序貫方案

索拉非尼序貫瑞戈非尼/納武利尤單抗

索拉非尼序貫瑞戈非尼（N-S）模式是目前臨床廣泛認可的全身治療模式。循證學證據表明一線索拉非尼序貫二線瑞戈非尼全程治療模式患者中位總生存（OS）長達26個月，較對照組顯著延長了6.2個月[1]。

而根據一項回顧性研究顯示：索拉非尼序貫方案中瑞戈非尼組4.3%的患者達到了CR，2.1%的患者出現了PR，25.5%的患者維持了SD，但68.1%的患者出現了進展性疾病(PD)；納武利尤單抗組患者中，16%獲得PR，28%保持SD，56%為PD，持續治療的中位時間為5.8個月。

研究結論顯示：索拉非尼序貫納武利尤單抗與索拉非尼序貫瑞戈非尼相比，二者都有最佳的生存獲益，但與瑞戈非尼組相比，納武利尤單抗組的不良反應發生率會更低並擁有更好的腫瘤反應趨勢[2]。

索拉非尼序貫雷莫蘆單抗

若是對於索拉非尼耐藥且AFP≥400ng/ml患者，序貫雷莫蘆單抗是不二選擇，REACH研究結果顯示：雷莫蘆單抗組的中位總生存期顯著長於安慰劑組，達到了8.5個月[3]。

02、侖伐替尼的序貫方案

侖伐替尼序貫瑞戈非尼/索拉非尼

在2021 ASCO GI會議上，公佈了一項真實世界的研究：在研究期間，178例晚期HCC患者接受侖伐替尼作為一線全身治療，二線治療分為索拉非尼組和瑞戈非尼組，結果顯示：索拉非尼組患者的mPFS（無進展生存週期）為1.8個月，客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為1.8%和20.8%，而瑞戈非尼組患者的mPFS為3.2個月，ORR和DCR分別為13.6%和36.3%。

由此可看出，同為晚期肝癌的一線治療藥物，索拉非尼作為侖伐替尼後續的用藥並不是最佳選擇。相對來說，侖伐替尼序貫瑞戈非尼的療效更加顯著[3]。

侖伐替尼序貫O藥/K藥

研究人員基於現有的隨機對照試驗資料建立了馬爾可夫模型用以探討肝癌的序貫方案，模型顯示：侖伐替尼序貫納武利尤單抗的中位總生存週期（mOS）達到了27個月，增加的壽命年（LYG）為0.75年；而侖伐替尼序貫帕博利珠單抗的mOS達到了25個月，LYG為0.58年。

這兩種方案在模型對比中是療效最優的方案，若是身體狀況可以耐受，建議選擇侖伐替尼序貫納武利尤單抗（O藥）或序貫帕博利珠單抗（K藥）[4]。

侖伐替尼序貫TACE

對於中期肝癌的治療，一項實驗對比了侖伐替尼組和TACE的療效，其中崙伐替尼組PFS達到了16個月，總生存期達到了37.9個月；而TACE組的PFS是3個月，總生存期為21.3個月，侖伐替尼顯著延長了患者的無進展生存週期和總生存期。隨後侖伐替尼組大約70%的患者一線接受侖伐替尼治療後序貫TACE治療。其中2例患者達到完全緩解CR，達到了無癌和無藥狀態[5]。

由此可見侖伐替尼序貫TACE，是初始靶向治療改善了TACE的療效，甚至有希望讓中期肝患者達到完全緩解的狀態，不失為一種治療中期肝癌的有效手段。

03、T+A的序貫方案

T+A序貫索拉非尼/侖伐替尼

近年來因阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯合治療在總生存期、無進展生存期、生活質量的提高的表現都優於索拉非尼，從而成為了一線治療異軍突起的強大力量。那麼在T+A耐藥後有沒有最優的序貫方案呢？研究人員研究人員基於現有的III期隨機臨床試驗(RCT)開發了一個模擬模型，以確定序貫方案的安全性和療效。

研究顯示：在療效方面，侖伐替尼組的中位總生存週期是24個月，而索拉非尼組的中位總生存週期是23個月；在安全性方面，侖伐替尼組嚴重不良反應的發生率為67.8%，索拉非尼組的為63％。也就是說明在一線T+A免疫聯合耐藥後，序貫侖伐替尼療效更佳，但索拉非尼安全性更好[6]。

目前肝癌的序貫治療並沒有標準方案，隨著近年來肝癌可用藥物的藥物日益增多且千人千方，治療方案也會有個體差異，所以醫生還需經過對患者細緻的診查和判斷，選擇最適合患者的序貫治療方案，只有這樣才能讓肝癌患者少走彎路，在將不良反應控制在最小程度的同時獲得更長的生存週期和最佳的生存獲益。

責任編輯：覓健科普君

封面圖片來源：稿定設計

參考來源：

[1] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial[J]. J Hepatol 2018, 69(2):353-358.

[2]Kuo Y-H, Yen Y-H, Chen Y-Y, Kee K-M, Hung C-H, Lu S-N, Hu T-H, Chen C-H and Wang J-H (2021) Nivolumab Versus Regorafenib in Patients With Hepatocellular Carcinoma After Sorafenib Failure. Front. Oncol. 11:683341

[3]2021 ASCO GI | 侖伐替尼耐藥後可選索拉非尼？或許瑞戈非尼才是第一選擇:https://mp.weixin.qq.com/s/RBKBHONbRI1TrYA-Rixodw

[4]Optimizing Sequential Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma：A Decision Analysis

[5]A New Treatment Option for IntermediateStage Hepatocellular Carcinoma with High Tumor Burden: Initial Lenvatinib Therapy with Subsequent Selective TACE

[6]First-Line Immune Checkpoint Inhibitor-Based Sequential Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Rationale for Future Trials