由中國醫學科學院、北京協和醫學院主辦，中國醫學科學院血液病醫院、國家血液系統疾病臨床醫學研究中心等承辦的“第二屆中國血液學科發展大會（CASH 2022）”於2022年1月14-16日以線上形式隆重召開。本次會議以“強基礎、重臨床、促轉化——構築血液學創新發展新生態”為主題，邀請國內外血液領域頂級專家，共同分享血液學領域的現狀和趨勢，圍繞我國血液學發展中的熱點、難點和痛點進行深入探討。會議邀請了美國杜克大學醫學中心血液病診斷系主任Ken H. Young（何旭華）教授，以“血液系統疾病精準診斷——現況、發展與挑戰”為題進行分享。
01 精準醫學與精準診斷
何旭華教授表示，在過去的幾年，血液學作為醫學一個重要的領域，各項研究取得巨大的進展，極大改善了患者的生存，這些進展的一大助力來自血液疾病的精準診斷和精準治療。精準治療是在基因學和疾病機制的基礎上闡明、發展出的一種有效治療方案。精準診斷是精準醫療的核心部分，透過確定疾病的細胞起源、進行疾病分子學分層等，為醫生在預測疾病預後、選擇治療方案、指導患者隨訪等方面提供支援，可貫穿於患者的整個治療和隨訪過程。精準診斷需要充分運用多項檢測方法，如疾病形態學檢測、細胞學檢測、基因二代測序等，幫助臨床醫生對疾病進行精準分類，探究疾病發病機制。另外，精準診斷也推進了臨床新型藥物的研究和試驗程序，一系列新型靶向藥物的問世，極大改善了患者的預後。
雖然精準診斷在血液疾病診療中逐漸推廣和應用，但是目前精準診斷在臨床的應用還存在困難，主要體現在：對於異質性高的疾病，新型標誌物檢測尚不能滿足實現個性化治療的需求；對於細胞表型不明顯、細胞起源不清晰的疾病，尚不能精準識別和判斷等。這些困難要求病理學檢測與患者臨床表現、影像學檢查結果充分結合，從而發揮前沿技術在患者臨床治療過程中的指導作用。
02 血液疾病的精準診斷
透過精準診斷，臨床上不斷探索疾病的病理過程和靶向藥物，血液病患者的預後逐漸得到改善。何教授透過白血病、骨髓增殖性疾病和淋巴瘤詳細講解了精準診斷對血液疾病診療的重要性。
精準診斷和分類可以用於指導急性白血病的治療，極大改善了患者的生存和預後。臨床上按基因學改變，將急性髓系白血病分為九大類，分別有不同的基因型特點和預後表現（如圖1），且不同疾病型別的患者在治療中對藥物的敏感性不同，精準診斷能夠為臨床醫生提供藥物篩選和治療方案的依據。不僅是急性髓系白血病，在其他髓系疾病，包括骨髓增生異常綜合徵（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等少見疾病的診療中，精準診療同樣可以幫助改善這些患者生存和預後。
圖1
淋巴瘤作為一類全球性的惡性疾病，在國內外均受到廣泛關注，尤其是NK細胞和T細胞相關的淋巴瘤，治療難度大、診斷分型複雜、患者的預後較差，所以這些疾病的精準診療非常關鍵。在T細胞淋巴瘤的診療中，精準診斷重點在於檢測細胞起源、細胞表型和基因表達，從而預測患者療效。例如，使用FISH探針檢測間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）基因表達，出現TP63突變的ALCL患者預後較差，而DUSP22突變的ALCL患者預後較好（如圖2）。B細胞淋巴瘤的治療同樣需要精準診斷的助力，尤其是高級別B細胞淋巴瘤（HGBL）。HGBL的一大特點是疾病的異質性強，不同亞型存在不同的形態學特點、分子學特點，臨床上使用二代測序或單細胞測序即可實現精準的判斷。目前HGBL的二代測序檢測基因panel不斷擴增，為實現全方位的基因學分析打下良好基礎，為醫生在分子水平上對疾病進行精準分類提供依據。
圖2
精準診斷能夠貫穿於患者的診斷、治療、隨訪全過程，如微小殘留病灶（MRD）檢測可用於患者療效的評價中。針對近萬例AML患者生存資料的研究證明，MRD陽性患者的總生存期（OS）和無病生存期（DFS）顯著低於MRD陰性的患者（圖3）。患者隨訪時檢測MRD可以為臨床治療和疾病管理提供指導意義。
圖3
儘管血液病患者透過精準診療，大多能實現治癒的效果，但也會有患者復發。無論哪一種疾病患者出現復發，都需要進行與常規診斷同樣的全面、精準的分析，並與原始診斷比較，評估患者的治療反應，尋找復發原因。此外，除了患者群體，精準診斷也可以推廣到健康人群或亞健康人群，透過疾病篩查，實現疾病的早診斷、早治療。
03 精準診斷的系統性考慮
精準診斷對於血液腫瘤治療具有重要意義，那麼在臨床上該如何有效利用精準診斷指導疾病治療呢？何旭華教授分享了5條注意事項：
- 有些腫瘤的形態學特點相似，如瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和HGBL，需要結合基因表型和分子學機制；
- 有些腫瘤的臨床表現相似，例如患者都出現了頸部或腹部的腫塊，但可能不是同一種疾病，需要對其進行全面充分的臨床評估；
- 腫瘤存在異質性，即使診斷為同一疾病，但由於細胞起源不同，基因表達不同，導致患者預後不同，需考慮不同治療方案；
- 治療需充分考慮腫瘤微環境，因為在血液、骨髓或淋巴微環境中，不僅存在腫瘤細胞，也存在眾多免疫細胞參與疾病的發生發展；
- 疾病治療是循序漸進的過程，從患者初診到復發難治，可能出現耐藥性、基因學改變等，所以需要對患者進行密切的隨訪，及時對出現耐藥的患者採用新一代藥物或新治療方案。
除此之外，何旭華教授還強調，精準診療應該體現在精準醫學、精準腫瘤學管理之中，貫穿於患者的整個治療和隨訪過程。醫生需要依據各項檢查結果制定患者的治療方案，且對患者的預後有一定掌握。若患者未達到預期的療效，則醫生需對患者重新評估，不斷探索新的更精準的治療方案。這也意味著精準診斷的管理需要標準化的過程，即樣本採集、實驗室檢測、大資料分析，需保證質量的控制，包括整個過程涉及的醫生和科研人員，同樣需要高質量的監控。未來，腫瘤微環境檢測在精準診斷中的應用需要進一步研究，因為微環境因素可能是患者出現耐藥性的一個重要機制，是否能夠提出新的治療方法，還需要藥代學、藥動學、腫瘤代謝等多方面的研究。
精準診斷依賴醫生和科研人員對疾病診療指南和WHO疾病分類標準的充分理解，以及對疾病的精準判斷。醫生需要充分利用分子學和遺傳學的檢測方法，全面完整地掌握疾病發生和發展機制，透過精準診斷判斷患者預後狀況和治療反應，對患者進行有效的跟蹤和隨訪。科研人員需要將研究與臨床需求緊密結合，探索臨床未解決的問題，不斷推進血液學領域的進步。
總結
精準診斷是精準醫療的核心，可貫穿於患者的疾病診療全過程。精準診斷的快速發展幫助臨床不斷探索疾病的病理過程並發現潛在的治療靶點，極大改善了血液腫瘤患者的生存和預後，同時強力推動了血液學研究的高質量發展。最後，何旭華教授表示，精準醫療的目的是強調個性化治療，幫助患者戰勝疾病，提升患者生活質量，改善患者生存，期待未來精準診斷在血液腫瘤治療中發揮越來越重要的作用。
何旭華 教授
- 美國杜克大學醫學中心血液病診斷系主任
- 美國杜克大學腫瘤中心血液腫瘤診斷首席專家
- 世界知名血液病診斷專家
- 國際原發瀰漫大B細胞淋巴瘤，原發中樞神經系統淋巴瘤，原發睪丸淋巴瘤和北美EBV陽性淋巴瘤，北美NK/T細胞淋巴瘤多中心協作組專案的負責人
- 擔任美國腫瘤研究基金、美國白血病和淋巴瘤學會、德國腫瘤學會、英國腫瘤學會、瑞士腫瘤學會、澳大利亞腫瘤學會及加拿大腫瘤學會科研基金的評審專家
- 擔任NEJM、CELL、JCO、BLOOD、 Leukemia等25部全球頂級血液雜誌審稿專家
- 發表醫學論文302篇，主持和參與編著了多部血液病診斷方面的學術著作
- 數項NIH/NCI國家科學基金專案獲得者，獲腫瘤中心頒發的各種獎勵，抗腫瘤登月計劃科研獎，淋巴瘤和骨髓瘤SPORE專案發展基金獎，腫瘤科研基金獎，姐妹醫院合作基金獎，美國德州大學MD Anderson和威斯康星大學淋巴瘤科研獎，Paul Carbone腫瘤中心淋巴瘤和骨髓瘤獎，美國淋巴瘤研究基金會獎，岡德森醫學基金會獎，Hagemeister淋巴瘤獎等
