導讀
脊髓性肌萎縮症（SMA）是一種常染色體隱性遺傳神經肌肉疾病，患者由於SMN1基因（運動神經元存活基因1）的純和缺失或突變，導致SMN蛋白生成不足，進而引起脊髓前角α-運動神經元變性死亡，出現進行性肌肉無力、萎縮。諾西那生是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，可靶向促進SMN2基因mRNA 7號外顯子的保留，從而增加全長功能性SMN蛋白的生成，治療SMA。諾西那生是全球首個SMA疾病修正治療藥物，於2016年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，並於2019年2月在中國獲批上市。
近年來，越來越多的論文報道了諾西那生在不同佇列的SMA患者中應用的真實世界資料。近期，一項發表在“Orphanet journal of Rare Diseases”上的題為“Motor function in type 2 and 3 SMA patients treated with Nusinersen: a critical review and meta-analysis”的薈萃分析1批判性地回顧和分析了2型和3型SMA患者接受諾西那生治療的真實世界運動功能資料，根據SMA分型（2型、3型）、年齡（兒童、成人）和不同評估指標對結果進行細分，並對現有結果進行薈萃分析。同時還報道了使用相同的方法在未治療患者中收集到的可用資料。
該薈萃分析顯示：在10-14個月的觀察期內，諾西那生治療對2型和3型SMA患者的運動功能均有改善作用。雖然無法與未治療患者的研究資料進行直接比較，但治療組（始終為陽性）的縱向變化與未治療組（始終為陰性）觀察到的變化不同。這種差異可以在總體佇列中觀察到，也可以在按年齡、分型或功能狀態細分的亞組中觀察到。
研究概述
為篩選諾西那生治療SMA與運動功能相關的文章，Giorgia Coratti等在pubmed、mediline等資料庫中應用搜索術語：“脊髓性肌萎縮症”、“SMA”，並結合關鍵詞“nusinersen”、“Spinraza”，同時， 將“SMA”或“脊髓性肌萎縮症”與“運動功能”、“預後指標”、“自然史”相結合進行搜尋，以確定未治療患者的變化。根據標題初步選定了14627篇文章，經過一系列全文評審以及篩選後，最終共納入了19篇（其中13篇成人，4篇兒童，2篇兩者都包括）報道諾西那生治療的論文，和12篇報道未治療佇列研究的論文。見圖1。
圖1 使用PRISMA框架搜尋和選擇過程
對上述論文中的資料進行分析，觀察不同治療組個體運動預後指標的變化和標準差，並按年齡（兒童、成人）、運動功能（能行走、不能行走）和SMA分型（2型、3型）進行細分。採用Hammersmith運動功能量表擴充套件版（HFMSE）、修訂版上肢模組（RULM）、平均6分鐘步行試驗（6MWT）等多種指標評估SMA患者的運動功能。結果表明：在絕大多數研究中，無論SMA患者的分型、年齡或使用何種運動功能評估工具，經諾西那生治療後，患者各項評分均得到了顯著改善。
01 HFMSE評分分析結果
HFMSE評分量表是SMA運動功能評估最常用的量表之一。該薈萃分析中，共納入了13篇報道諾西那生治療的論文和5篇報道未治療佇列研究的論文。其中3篇論文提供了HFMSE的個體資料。
結果顯示：所有經過諾西那生治療的患者HFMSE評分均增加 （合併平均變化為2.27；95%CI，1.41~3.13）；而對於未經治療的患者，HFMSE評分較基線均顯著降低（合併平均變化為−1.00；95% CI，-1.33~-0.67）；治療和未治療患者合併平均變化具有統計學差異（p<0.0001）。
多元迴歸分析發現：HFMSE評分差異與是否接受諾西那生治療有關（係數（標準誤（SE））：3.30（0.51）, p<0.0001）， 而與SMA的分型 （p=0.437）、患者年齡（p=0.981）無顯著相關性，隨訪10/12/14/24個月時結果一致。見圖2。
圖2 HFMSE評分結果
02 RULM評分分析結果
該薈萃分析中，共納入了13篇報道諾西那生治療的論文和5篇報道未治療佇列研究的論文。結果顯示：除1篇報道外，所有關於諾西那生治療的報道均顯示RULM評分增加，且諾西那生治療的總體益處具有統計學意義（合併平均變化為1.11；95%CI，0.53~1.69）。
多元迴歸分析發現：3型SMA患者的RULM評分變化低於2型患者（係數（SE）：−1.00（0.37），p=0.007），成人SMA患者的RULM評分變化低於兒童（係數（SE）：−1.28（0.40），p=0.002），這可能是由於出現了天花板效應；當按SMA分型和年齡進行調整後，治療組的RULM評分變化顯著高於未治療組（係數（SE）：1.0（0.45），p=0.025），隨訪10/12/14/24個月時結果一致。
03 6MWT分析結果
該薈萃分析中，共納入了8篇報道諾西那生治療的論文和1篇報道未治療佇列研究的論文。結果顯示：所有關於諾西那生治療的報道均顯示6MWT距離的增加，且諾西那生治療的總體益處具有統計學意義（合併的平均變化為19.80；95%CI，6.70~32.89）；而對於未治療患者，合併後的平均變化為−8.29（95%CI，-19.10~2.52）；治療和未治療患者的合併平均變化具有統計學差異（p<0.0001）。
多元迴歸分析發現：當按年齡和是否接受諾西那生治療進行調整後，6MWT距離的增加與諾西那生治療有關（係數（SE）：27.81（10.43），p=0.008），而與患者年齡無顯著相關性（p=0.977）。
04 其他量表分析結果
此外， 該綜述納入的報道中還涉及其它評分量表，包括：醫學研究委員會 （MRC）肌力評定量表、費城兒童醫院神經肌肉疾病成人評估量表（CHOP ATEND）、運動功能測量（MFM）、費城兒童醫院神經肌肉疾病嬰兒評估量表（CHOP INTEND）和Hammersmith 嬰兒神經系統評估（HINE）第二部分-運動里程碑等。其研究結果不一一贅述。
該薈萃分析結果表明，在10-14個月的觀察期內，經諾西那生治療的2型和3型SMA患者其運動功能均有改善。雖然無法與未治療患者的研究資料進行直接比較，但治療組（始終為陽性）的縱向變化與未治療組（始終為陰性）觀察到的變化不同。這種差異可以在總體佇列中觀察到，也可以在按年齡、分型或功能狀態細分的亞組中觀察到。
研究意義
既往報道的經諾西那生治療的1型SMA嬰兒的論文結果一致表明，生存率、運動功能和運動里程碑均有所提高2-4。這些發現與已知的未接受治療的1型嬰兒的自然史不同，1型SMA嬰兒的生存率低，且從未顯示出任何功能改善5-9。2型和3型兒童/成人SMA患者的運動功能改善也有所報道，但資料的解釋和不同資料集之間的比較由於研究佇列的差異和用於建立療效的工具的差異而變得複雜。由於未接受治療的患者，特別是成人佇列中年齡特異性參考資料的相對缺乏，對結果的解釋進一步複雜化。
該綜述回顧和分析了諾西那生治療的2型和3型SMA患者運動功能改善的真實世界研究資料，同時回顧了未治療患者的自然病程，以確定使用相同方法收集的未治療患者的資料可能存在的差異。結果顯示：無論研究佇列的年齡和SMA分型，所有接受諾西那生治療的研究均報道了陽性的HFMSE變化；RULM也顯示出積極的變化，變化的幅度比HFMSE要小，可能是由於天花板效應；在分析MFM、MRC和6MWT等評估結果時也有類似發現，在所有接受治療的患者中，每一項評估指標都顯示出積極的變化。由此可見，在絕大多數研究中，與未接受諾西那生治療的患者相比，無論SMA患者分型和年齡，所有接受諾西那生治療的SMA患者的運動功能均得到了顯著改善。
該研究是首個關於諾西那生治療的真實世界研究薈萃分析，從一定程度上回答了臨床中不同年齡患者治療獲益的問題，同時也與既往關鍵性臨床研究中觀察到的結果一致，為臨床實踐提供了進一步的指導性證據。
參考文獻：
1. Giorgia Coratti,et al. Orphanet J Rare Dis.(2021) 16:430.
2. Pane M, et al.Ann Neurol. 2019;86(3):443–51.
3. Aragon-Gawinska K, et al. Neurology. 2018;91(14):e1312–8.
4. Pechmann A, et al. J Neuromuscul Dis. 2020;7(1):41–6.
5. Finkel RS,et al.Neurology. 2014;83(9):810–7.
6. Mercuri E , et al. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):84.
7. Kolb SJ,et al. Ann Neurol. 2017;82(6):883–91.
8. De Sanctis R, et al. Neuromuscul Disord.. 2016;26(11):754–9.
9. De Sanctis R, et al. Neuromuscul Disord. 2018;28(1):24–8.
