晝夜節律是一種普遍存在的內源性計時系統（生物鐘），大約以24小時為一個週期。人體內幾乎每個細胞都有自己的生物鐘，控制機體一系列的生物過程，對我們的健康發揮著至關重要的作用。
心臟也不例外。然而，現代社會對我們的健康和幸福帶來了許多挑戰，那些被認為是司空見慣的事情，如上夜班、熬夜不睡和倒時差，已經嚴重擾亂了我們的生物鐘。越來越多的研究表明，生物鐘紊亂與心臟病存在關聯。但心臟時鐘功能紊亂與人類心臟病進展有關的直接證據尚未被闡明。
細胞核受體Rev-erbα/β蛋白是生物鐘的關鍵組成部分，也是很多治療心臟病的藥物靶點。Rev-erbα是生物鐘調節基因，在維持晝夜節律準確性中發揮著重要作用，它還負責調節糖代謝和脂質代謝等；Rev-erb透過調節心肌能量代謝影響心臟收縮功能。
北京時間1月18日，發表在心血管領域頂級期刊《Circulation》（IF=29.69）上的一項最新研究中，來自美國貝勒醫學院、溫州醫科大學附屬第二醫院和中國醫學科學院國家心血管病中心的研究人員揭示了Rev erbα/β在動物模型和人類心臟病發展中的因果作用。
心肌細胞中的Rev erbα/β介導正常的代謝節律，這種節律使細胞在動物靜息期更傾向於將脂質作為能量來源。
在這項新研究中，研究人員透過敲除小鼠心肌細胞中的Rev-erbα/β基因來研究其如何影響心臟代謝。他們發現，缺乏Rev-erbα/β基因會破壞晝夜節律，降低了心肌細胞在靜息期利用脂質的能力，從而導致進行性擴張型心肌病，以及致命性心衰。
為了瞭解Rev-erbα/β是如何介導這種作用，研究人員分析了清醒和睡眠期間基因和蛋白質的表達，以及一系列代謝物和脂質。他們發現Rev-erbα/β僅在睡眠期間高度表達，其活性與脂肪和糖的代謝有關。
研究人員發現，心臟對不同能量來源有不同的反應，這取決於一天中的時間。在靜息期（人在夜間，小鼠在白天），心臟將從脂肪中釋放脂肪酸作為主要能量來源。在活躍期（人在白天，小鼠在夜間），心臟對膳食碳水化合物具有一定的抵抗力。如果沒有Rev-erbα/β，心臟會發生代謝紊亂，會在靜息期限制脂肪酸的使用，而在活躍期過度使用糖。
研究人員猜測，當敲除Rev erbα/β基因的心臟在靜息期不能有效燃燒脂肪酸時，它們就沒有足夠的能量來跳動，而能量缺乏可能會導致心臟發生變化，從而引起進行性擴張型心肌病。
已知脂肪酸的使用可以透過脂質感應代謝途徑來控制。研究人員假設，如果給敲除Rev-erbα/β基因的小鼠餵食更多脂質，或許會啟用脂質感應途徑，並克服缺陷，以使心臟能夠從脂質中獲取能量，從而改善病情。
為了驗證這一假設，研究人員給Rev-erbα/β基因敲除小鼠餵食高脂肪高糖或高脂肪飲食，類似於促進肥胖和胰島素抵抗的人類飲食。
研究人員發現，高糖飲食部分緩解了小鼠的心臟缺陷，但高脂肪飲食沒有。
上述發現表明，心肌細胞中的Rev-erbα/β調控正常的代謝節律，在睡眠期間，心臟以脂質作為能量來源。心臟細胞無法使用脂肪酸作為能量的代謝缺陷，是造成在敲除Rev-erbα/β小鼠中觀察到的大多數心臟功能障礙的原因。重要的是，心臟Rev-erb基因表達的時間模式改變與人類進行性擴張型心肌病嚴重程度相關。因此，修復代謝缺陷有助於改善病情。
研究人員表示，這項研究具有三個重要的臨床意義：
1、心臟作息型別與心臟擴張的嚴重程度相關；
2、長期以來被認是已知心衰臨床危險因素的肥胖和胰島素抵抗在給定的時間窗內可能透過在靜息期提供脂肪酸反而對心衰具有保護作用，即所謂的“肥胖悖論”。
3、藥理學可以幫助恢復發生變化的代謝途徑，但給藥時間必須與相應代謝途徑的內部晝夜節律保持一致。
總之，該研究進一步證明了心臟時鐘紊亂在心肌病和心衰中發揮的因果作用。同時，這些發現強調了時間療法的重要性，即根據晝夜節律安排藥物治療。
論文連結：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076
