在腫瘤細胞程式性死亡配體1（PD-L1）表達≥50%的非小細胞肺癌患者中，一線治療使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗（K藥）相比較鉑類雙重化療來說可提高生存率。

研究藥物：帕博利珠單抗注射液（Ⅲ期）

試驗型別：對照試驗（帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療±侖伐替尼）

試驗題目：帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療±侖伐替尼作為轉移性非鱗非小細胞肺癌患者一線治療的安全性和有效性Ⅲ期試驗

適應症：EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（一線）

入選標準

1、患有組織學或細胞學確診的IV期（美國癌症聯合委員會[AJCC]第8版或最新版本）非鱗狀NSCLC。注：混合腫瘤將按主要細胞型別進行分類；如果存在小細胞成分，則受試者不符合入組條件。

2、已確認不適合EGFR-、ALK-或ROS1-靶向治療作為主要治療（記錄到沒有EGFR突變、和沒有ALK和沒有ROS1基因重排或存在KRAS突變）。

3、根據RECIST 1.1標準評估有可測量病灶。注意：對於具有可測量的尺寸的病灶，但位於既往經過放射治療區域，如果有輻照治療後進展的證據，則可以被認為是可測量的。

4、已提供既往未進行輻照的存檔腫瘤組織樣本或新獲得的活檢芯針或腫瘤病灶的切除活檢組織（既往未進行輻照）用於中心PD-L1檢測。福爾馬林固定、石蠟包埋（FFPE）的組織塊優於載玻片。新獲得的穿刺活檢組織優於存檔組織。在受試者被診斷患有轉移性疾病後，優選福爾馬林固定的標本。如果近期活檢不可行，接受輔助/新輔助化療之前獲得活檢組織是可以接受的。

5、在簽署知情同意書（ICF）時，年滿18週歲的男性和或女性

6、預期壽命至少為3個月。

7、在首次給予研究治療之前7天內（但在隨機分組之前）的ECOG體能狀態評分為0或1分。

8、男性受試者必須同意在治療期間以及帕博利珠單抗和/或侖伐替尼/匹配安慰劑末次給藥後至少120天內和化療劑末次給藥後長達180天內採用研究方案附錄5中詳述的避孕措施。男性受試者還必須同意以下內容：

（1）停止以異性性交作為首選的日常生活方式（長期持續禁慾），並同意保持禁慾。

（2）或必須同意使用以下詳述避孕方法，除非確認為無精子症（輸精管切除術或繼發於醫學原因[附錄5]）：同意當與尚未妊娠的WOCBP進行陰莖-陰道性交時，使用男性避孕套，且伴侶使用額外避孕方法。

注：伴侶在妊娠期或哺乳期的男性必須同意一直保持禁止陰莖-陰道性交的禁慾狀態，或在每次陰莖-陰道插入時都使用男性避孕套。

9、如果受試者為未懷孕女性或未哺乳，並且至少符合以下條件之一，則有資格受試本研究：

（1）不是具有生育能力的女性（WOCBP），或者是WOCBP，並且在治療期間和帕博利珠單抗給藥後至少120天內、侖伐替尼/匹配的安慰劑給藥後至少30天內以及末劑化療藥物後180天內（以後發生者為準），使用一種對使用者的依賴性低的高效避孕方法（每年失敗率< 1%），停止以異性性交作為首選的日常生活方式（長期持續禁慾）。研究者應評價避孕方法失敗的可能性（即，不遵守，最近開始的）與第一次研究治療給藥之間的關係。

（2）WOCBP必須在研究治療第一次給藥前24小時內進行高度敏感的妊娠試驗（根據當地法規要求選擇尿或血清），並且結果應為陰性。

（3）如果尿檢不能確定為陰性（例如，結果不明確），則需要進行血清妊娠試驗。在這種情況下，如果血清妊娠試驗的結果為陽性則必須排除受試者。

（4）研究治療期間和之後的妊娠試驗要求。

（5）研究者負責審查病史、月經史和最近的性活動，以降低將未檢測到的早孕女性納入試驗的風險。

10、受試者【或法定代表人（如適用）】提供本研究的書面知情同意書。

11、具有下列中定義的適當的器官功能，實驗室檢查值所指徵如下。在開始研究干預給藥之前的10天內必須採集樣本。

血液學：中性粒細胞絕對計數(ANC)≥1500/μL，血小板計數≥100 000/μL，血紅蛋白≥9.0 g/dL或≥5.6 mmol/L；

腎臟功能：血清肌酐或測量或估算CrCl（GFR也可用於代替肌酐或CrCl）≤1.5 × ULN或 ≥60 mL/min（對於肌酐水平>1.5×機構ULN的受試者）；

肝臟功能：總膽紅素或直接膽紅素 ≤1.5×ULN或直接膽紅素≤ULN（對於總膽紅素水平>1.5×ULN的受試者），AST （SGOT）及ALT （SGPT）≤2.5×ULN（對肝轉移患者，≤5×ULN）；

凝血功能：INR或PT活化部分凝血活酶時間（aPTT）≤1.5×ULN，除非受試者正在接受抗凝治療，在這種情況下，只要PT或aPTT在抗凝劑預期用途的治療範圍內即可。

12、在用或不用抗高血壓藥物的情況下血壓（BP）控制充分，被定義為BP≤150/90 mmHg並且在隨機分組之前1周內抗高血壓藥物沒有改變。

排除標準

1、有已知的未治療中樞神經系統（CNS）轉移和/或癌性腦膜炎。既往接受治療的腦轉移受試者可以受試本研究，需影像學穩定（即透過重複影像學檢查發現在至少4周內無疾病進展證據[重複影像學檢查必須在篩選期間進行]）、臨床狀況穩定並且在首次給予研究干預之前至少14天內無需接受類固醇治療。

2、患有需要類固醇全身治療的（非感染性性）肺炎病史或現患有間質性肺炎/間質性肺病。

3、有腫瘤空洞 、腫瘤包繞或侵犯大血管的影像學證據。此外，應考慮腫瘤接近大血管的程度,侖伐替尼治療後有腫瘤縮小 /壞死相關的嚴重出血的風險時需排除。（胸部的大血管包括主肺動脈、左肺動脈 、右肺動脈、 4個肺靜脈、上腔靜脈、下腔靜脈和主動脈）。

4、具有其他惡性腫瘤的已知病史，除非受試者自治療後已經歷了至少3年無疾病復發證據的潛在治癒性治療。注：至少3年內無疾病證據的時間要求不適用於受試者參與研究的NSCLC。該時間要求也不適用於接受成功的根治性面板基底細胞癌、淺表性膀胱癌、面板鱗狀細胞癌、原位宮頸癌或其他原位癌切除的患者。

5、具有活動性自身免疫性疾病，其在過去2年中需要全身治療（即使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物）。替代療法（例如，甲狀腺素、胰島素或腎上腺或垂體功能不全的生理性皮質類固醇替代療法等）可允許使用。

6、被診斷為免疫缺陷或在首次給予研究干預之前7天內正在接受長期全身性類固醇治療（潑尼松每日劑量超過10 mg或等效藥物劑量）或任何其他形式的免疫抑制治療。

7、已進行了異體組織/實體器官移植。

8、有已知的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。除非當地衛生部門強制要求，否則無需強制進行HIV檢測。

9、有已知的乙型肝炎病史（被定義為乙型肝炎表面抗原[HBsAg]有反應性或檢測到HBV-DNA）或已知的活動性丙型肝炎病毒（被定義為檢測到HCV RNA[定性]或HCV抗體有反應性[在HCV-RNA不是當地SOC的情況下]）感染。除非當地衛生部門強制要求，否則無需強制進行乙型肝炎或丙型肝炎檢測。

10、患有研究者認為可能影響口服藥物吸收的胃腸道疾病或手術史。

11、在首次給予研究干預之前2周內出現活動性咯血（至少0.5茶匙鮮紅血液）。

12、在首次給予研究干預前12個月內出現明顯的心血管損害，包括紐約心臟協會（NYHA）II級以上的充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛、心肌梗死、腦血管意外（CVA）/中風或與血流動力學不穩定有關的心律失常病史。

13、有明確的活動性肺結核病史。

14、患有需全身治療的活動性感染。

15、在首次給藥前3周內接受過大手術。注：必須對大手術後傷口的充分癒合進行臨床評估，與入組資格對時間的限制無關。

16、受試者有干擾配合研究要求的精神病史或藥物濫用史。

17、既往對單克隆抗體治療有嚴重的超敏反應，或者已知對侖伐替尼或帕博利珠單抗或（適用情況下）卡鉑、順鉑或培美曲塞的任何成分過敏。

18、首次研究干預開始前的24小時內尿妊娠試驗陽性的WOCBP。如果尿液檢查結果為陽性或無法確認為陰性，則需要進行血清妊娠試驗。注：如果篩選期妊娠試驗與首次給予研究干預之間的間隔已超過24小時，則必須再進行一次妊娠試驗（尿液或血清）且試驗結果必須呈陰性，受試者才能接受研究干預。

19、既往有≥3級胃腸道瘻或非胃腸道瘻。

20、既往接受了全身化療或其他靶向或生物抗腫瘤治療治療轉移性NSCLC。注：允許診斷為轉移性NSCLC至少6個月前完成化療和/或放療的新輔助/輔助治療。

21、既往接受過帕博利珠單抗或任何其他抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2藥物聯合侖伐替尼或任何其他RTKi或聯合針對刺激或共抑制T細胞受體的藥物（例如CTLA-4、OX-40、CD137、GITR）治療 。

22、首次給藥前14天內接受放療，或首次給藥前6個月內接受>30 Gy的肺部放療。注：受試者必須從放療相關毒性中恢復至≤1級、無需接受皮質類固醇治療並且未有放射性肺炎。對非CNS疾病進行的姑息性放療（≤2周的放療）洗脫期為1周。

23、首次給藥前7天內接受了全身性的類固醇激素治療（每日劑量超過10 mg潑尼松或等效劑量）。

24、首次給藥前30天內接種過活疫苗或減毒活疫苗。注：允許使用滅活疫苗。

25、目前正在參與和接受研究治療，或在首次給藥前4周內參加過研究性藥物試驗，接受了研究治療或使用研究性器械。注：患者在其他研究的隨訪階段，同時距末次給藥>4周，則可能參加本研究。

26、當尿液試紙/尿液檢測的蛋白尿>1+的受試者將進行24小時尿蛋白定量檢測。24小時尿蛋白定量≥1g的受試者不符合入選資格。

27、QTc間期延長>480 msec（經Fridericia公式計算）。

28、採用多門控採集掃描（MUGA）或超聲心動圖（ECHO）確認的左心室射血分數（LVEF）低於機構（當地實驗室）正常範圍。

29、研究者認為既往或當前的情況，治療或實驗室檢查異常可能會干擾本研究結果影響受試者完成整個試驗，或參與該研究不能為受試者帶來最大的利益。

研究中心

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