編者按：

2013 年，西班牙人 Katerina Tsilingiri 正式提出“後生元（postbiotics）”的概念，此後，不同的研究人員給後生元賦予了不同的名字及定義。直到 2021 年 5 月，國際益生菌和益生元科學會（ISAPP）釋出了後生元共識宣告，明確了後生元的定義和範圍。那麼，後生元，也就是我們通俗認為的“死菌”，究竟是如何發揮作用的呢？

今天，我們共同關注後生元，本文將基於 ISAPP 發表的後生元共識宣告文章，對後生元的作用機制進行解讀。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。

後生元的作用機制

後生元是指對宿主健康有益的無生命微生物和/或其他成分的製劑。由於後生元“無生命”等特徵，使其擁有了巨大的應用前景。因此，儘管與益生菌相比，無論是起步時間，還是研究數量，後生元都遠遠落後，但是學術界和產業界仍為之著迷，產業界更是將後生元視為繼益生菌、益生元和合生製劑之後的第四代微生態產品。

然而，任何成功的微生態產品都離不開充分的科學研究。那麼，後生元究竟是如何發揮作用的呢？為何死了的微生物也能有健康益處呢？

實際上，後生元所發揮的健康益處可能是由許多不同的機制所驅動的。在某些情況下，這些機制可能與已知的益生菌作用機制類似。這些機制可以獨立或聯合發揮作用，主要包括以下 5 種：（1）對微生物組的有益調節；（2）增強上皮屏障功能；（3）免疫反應的調節；（4）調節全身代謝；（5）透過神經系統發出訊號。

那麼，這些機制具體是怎樣影響機體健康的呢？涉及到哪些後生元呢？下面，本文將一一闡述。

圖. 後生元發揮作用的潛在機制及利用該機制的示例。圖片來源：Nature Reviews gastroenterology & hematology

機制1 對微生物組的有益調節

雖然後生元對微生物組的影響可能是暫時的，但它們仍然可能具有重要的作用。體內研究表明，後生元中的分子，如乳酸還有細菌素，都具有抗菌活性。

後生元也可以間接地調節微生物組，例如：後生元中可能存在群體感應和群體猝滅分子；腸道中的某些微生物可以利用後生元中攜帶的乳酸，產生有益的短鏈脂肪酸（SCFA）和丁酸鹽。

如果在處理後，後生元中仍含有保持原樣的黏附素（如菌毛和凝集素），那麼後生元也可以與常駐微生物競爭黏附位點。

機制2 增強上皮屏障功能

分泌蛋白可介導增強上皮屏障功能，如主要分泌蛋白 Msp1/p75 和 Msp1/p40，或來自益生菌鼠李糖乳桿菌 GG 的蛋白質 HM0539。此外，例如從雙歧桿菌中提取的胞外多糖，可以透過尚不明確的訊號機制減少炎症，以促進屏障功能。

越來越多的證據表明，特定的雙歧桿菌可以啟用訊號通路，如 MAPK 和 AKT 訊號通路，透過自噬和鈣訊號通路，來促進緊密連線功能。

後生元中的 SCFA 如果達到足夠的水平，也有可能會改變上皮屏障功能，並抵禦脂多糖誘導的破壞。例如，在 Caco-2 細胞中，丁酸鹽可透過組蛋白乙醯化啟用脂肪氧合酶，來改變緊密連線的通透性。

機制3 免疫反應的調節

區域性和全身的免疫調節活動，通常由微生物相關的分子模式與免疫細胞的特定模式識別受體相互作用來介導，從而導致各種細胞因子和免疫調節劑的表達。

當前，透過分子相互作用研究和動物模型驗證，已經確定了多種微生物相關分子模式與特定免疫受體的相互作用：

• 脂磷壁酸與 TLR2 或 TLR6 存在相互作用；

• 肽聚糖或其衍生的多肽與 NOD2 存在相互作用；

• 菌毛和纖毛可以調節 TLR2 訊號；

• 鞭毛主要與 TLR5 存在相互作用；

• CpG-DNA 與 TLR9 存在相互作用；

• 革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌 Nissle）衍生的某些後生元脂多糖，主要與 TLR4 相互作用，有時與 TLR2 相互作用；

• 酵母（如釀酒酵母）中的 β-葡聚糖與 TLR2 和凝集素免疫受體存在相互作用；

• 脂蛋白主要與 TLR2 存在相互作用。

如果不被滅活過程破壞或改變，這些與微生物相關的分子模式也可能存在於後生元中。有研究表明，一些來自革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的裂解物，可以與 TLR4 和 TLR2 相互作用。

此外，據報道，乳酸等代謝物可透過腸道 CX3CR1+細胞中 GPR31 依賴的樹突突起，介導免疫反應。同樣地，羅伊乳桿菌產生的色氨酸衍生物——吲哚，能啟用小鼠腸道中的 CD4+ T 細胞的芳香烴受體，誘導其分化為 CD4+CD8αα+雙陽性上皮內淋巴細胞。

後生元中可能還存在著其他免疫調節微生物代謝物，這些代謝物包括：組胺、支鏈脂肪酸和 SCFA（已被證明會影響許多免疫反應，包括抑制 NF-κB）。

機制4 調節全身代謝

後生元對全身代謝反應的影響，可直接由滅活微生物內部和表面的代謝物或酶介導。

一個例子是膽鹽水解酶（BSH）。這種微生物酶負責膽汁酸的解離，從而使微生物進行進一步的生物轉化，並使系統迴圈的膽汁酸池多樣化。

BSH 主要在微生物的細胞質中表達，但也觀察到了胞外形式，並且其活性已在益生菌——約氏乳桿菌的過濾上清液中得到證實。而且研究表明，BSH 的喪失，使人更容易復發艱難梭菌感染，而透過糞菌移植恢復這種酶的活性，被證明有助於治療這種感染。

另一個例子是琥珀酸（一種細菌進行碳水化合物發酵的中間產物）。琥珀酸是腸道糖異生的底物，已被發現可以改善小鼠的血糖調控。

其他已知的宿主代謝調節劑，包括微生物源的維生素和 SCFA。丙酸能改善胰島素敏感性、糖耐量以及脂質代謝；丁酸可以上調抗氧化劑谷胱甘肽，並能對健康人結腸的氧化應激產生有益的影響。

機制5 透過神經系統發出訊號

微生物可以產生多種神經活性物質，這些物質可以作用於腸道和中樞神經系統，可能可以調節動物和人類的行為及認知功能。這些物質包括幾種神經遞質（如血清素、多巴胺、乙醯膽鹼和 γ-氨基丁酸），以及能與大腦中表達的受體結合的各種化合物（例如吲哚和膽汁酸）。

微生物酶也可以代謝營養物質，用於宿主神經遞質的合成（例如，色氨酸用於血清素的合成，酪氨酸用於多巴胺的合成），從而降低營養物質的生物利用率。

此外，微生物代謝物也可能可以發揮作用，如 SCFA。SCFA 可以刺激腸嗜鉻細胞產生 5-羥色胺；在人體干預研究中，SCFA 能夠透過刺激厭食激素的釋放，來改善進食行為；小鼠試驗表明，腸道中產生的乙酸可以進入大腦，透過中樞代謝機制調節食慾。但是經過處理的後生元中含有的 SCFA 是否還具有上述益處，還需要進一步的研究。

細菌合成的維生素，如B族維生素（核黃素、葉酸和鈷胺素）也存在於益生菌產品中，因此後生元也可能還保留著這些維生素。維生素 B 對中樞神經系統功能有重要的有益作用。然而，這些神經活性分子，到底有多少能保留在後生元中，目前還沒有詳盡的報道。

後生元引領腸道健康新時代

隨著學術界和產業界對後生元關注度的日益增加，無疑，我們將會越來越瞭解後生元及其發揮作用的機制。而這些關於後生元機制的研究將會進一步推動後生元的應用，助力後生元成為更好用、更安全的益生功能解決方案。後生元時代已經悄然來臨，你準備好了嗎？

參考文獻：

Salminen, S., Collado, M.C., Endo, A. et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 649–667 (2021).

作者｜Jessica、617

審校｜617

編輯｜咲