966年，一部科幻電影《神奇旅程》第一次利用微縮科技拍攝模擬的人體內部，影片中，外科醫生被縮小為幾百萬分之一，乘坐微縮潛水艇進入人體內進行血管手術。
影片中被縮小的醫生和潛水艇（圖片來源：電影《神奇旅程》）
而如今，科學技術不斷進步，科幻正在照進現實，真的有團隊在致力於研究能進入患者體內診療、比“蟻人”還小的“袖珍醫生”——當然，不是真的把醫生縮小，而是把機器人縮小。
奈米機器人——智慧的體內醫生
一塊微小的晶片，能夠儲存大量資訊，整合超強的運算能力。那麼就有人大開腦洞了：我們能否設計出智慧化的小型機器人，承擔在人體內診斷病情，運送藥物，對症治療的任務呢？奈米機器人這個概念就應運而生了。
奈米機器人是大小在奈米或微米級別的機器人。早在1959年，諾貝爾獎得主理論物理學家理查德·費曼就率先提出了利用微型機器人治病的想法。而這位大佬在當時的另外兩個設想——儲存資訊的微小晶片和探索微觀世界的顯微鏡如今已經成為現實。
今天，隨著工業製造技術的不斷進步，我們已經具備加工高精度微小元件的能力。分子奈米技術也是近年來發展迅猛的技術之一。以醫藥領域為例，自從上世紀60年代奈米脂質體載藥系統問世以來，奈米藥物就一直是新藥研發的熱門領域。目前，已有多款脂質體奈米藥物進入市場，還有許多基於不同奈米載體（膠束、枝狀聚合物、微針等）的藥物處於臨床研究階段。
伴隨人工智慧浪潮的興起，醫用智慧奈米系統這一多學科深度交叉融合的前沿領域逐漸成型。2013年，美國喬治亞大學的趙奕平研究團隊開發了磁驅動的奈米機器人，透過促進組織纖溶酶原啟用劑的遞送加速血栓溶解；同年，新加坡南陽理工大學的Pumera團隊首次研究了一種自驅動奈米機器人對人體細胞的毒性作用，使奈米機器人向臨床應用邁出了堅實的一步[1]。此後，越來越多形態各異，功能豐富的奈米機器人設計相繼問世。
那麼問題來了，奈米機器人醫生適合哪個科室？比如大家關注的腫瘤治療，它們能不能行？
三大系統,能否助力腫瘤治療?
腫瘤一直是世界範圍內的重大健康問題，傳統的腫瘤療法包括手術切除和化學藥物療法。然而，手術切除對中晚期腫瘤的療效不甚理想；化療又會產生較大的毒副作用。而奈米機器人由於體積小，智慧化，且能夠在人體內穿梭，在未來的腫瘤治療中有望在一定程度上彌補傳統療法缺陷，甚至可能幫助我們取得一些突破進展。
目前的主流設計一般將治療用奈米機器人分為三個系統，即驅動系統、導航系統和響應系統。值得注意的是，儘管奈米機器人在驅動原理、動力控制和智慧響應方面已經取得了重大進展，但要真正實現臨床轉化，還有很長的路要走。
圖1 奈米機器人用於腫瘤治療的原理示意圖（圖片來源：作者提供）
1.驅動系統——主動出擊顯優勢
傳統化療在臨床實施中侷限性較大，化療藥物會在患者體內進行廣泛擴散，使得腫瘤發生部位難以達到藥物的最佳治療濃度，而藥物在健康部位的分佈可能引起較大的毒副作用。
相比之下，奈米機器人能夠具備驅動系統，科學家們希望它們在進入體內後可以透過自我驅動主動向腫瘤部位移動，從而在腫瘤部位富集，達到靶向治療的效果。
驅動系統，就是微奈米級別的“發動機”，它能夠將其他形式的能量轉化為驅動奈米機器人的能量。化學反應驅動是目前常見的驅動方式。例如將過氧化氫作為燃料，其分解釋放氧氣氣泡，產生推動力，驅動奈米機器人在液體中游動。除此以外，還有將磁場、光照和超聲波的能量轉化為動能的物理驅動，利用微生物的趨化特性的生物驅動等驅動方式。
除了驅動能力，為了在體內平穩執行，奈米機器人還需要具備“油門和剎車”來控制其執行的速度。對於化學驅動的奈米機器人，可以透過控制參與反應的燃料量，進而控制執行速度。荷蘭拉德堡德大學的Wilson團隊在奈米機器人的驅動系統上安裝了對溫度敏感的燃料閥，燃燒閥隨著溫度改變狀態，從而調整奈米機器人的運動速度[2]。對於物理驅動的奈米機器人，則可以透過控制施加物理場的強度大小來控制執行速度。例如有研究團隊製備了光碟機動的奈米機器人，透過改變光線的強弱進行動力學控制。
圖2 一些奈米機器人的驅動系統和動力控制原理（圖片來源：a-d：改自參考文獻[2-3]；e：作者提供）
然而，奈米機器人向腫瘤部位奔赴的路程絕非坦途，高速流動的血液、粘稠的基質和緻密的細胞層都會形成阻礙。因此，為方便“奈米機器人”在體內翻山越嶺，科學家通常賦予奈米機器人錐形或螺旋形結構，減小其在流體中運動的阻力，方便其穿越基質障礙。
更為重要的是，由於機體存在免疫系統，奈米機器人面臨被吞噬細胞吞噬清除的風險。對此，科學家用細胞膜材料包裹奈米機器人，給其穿上一層“迷彩衣”，以逃避免疫系統的識別和攻擊。另外，由於血小板具有黏附腫瘤細胞的能力，有研究團隊將奈米藥物用血小板細胞膜包裹，這樣不僅改善了生物相容性，而且提高了藥物向腫瘤組織的遞送效率
2.導航系統——準確制導高效能
在錯綜複雜的體內，只有驅動系統的奈米機器人無法辨別方向，難以完成靶向腫瘤的任務。因此，同時搭載導航系統十分必要。目前，科學家主要利用穿透力強且具有方向性的磁場、紅外線、超聲波等訊號指引奈米機器人的運動方向。配合新興的體內成像技術，有望實現對奈米機器人的遠端精確操控。
同時，科學家也給奈米機器人安裝了腫瘤細胞的 “追蹤器”：腫瘤細胞表面往往有過度表達的特定蛋白受體，在奈米機器人表面連線特異識別這些受體的配體，就能夠精準地識別並結合腫瘤細胞。例如哈爾濱工業大學的賀強團隊採用中性粒細胞（作者注：一種易於與腫瘤細胞結合的免疫細胞）吞噬磁性奈米藥物，製備了基於中性粒細胞的奈米機器人。這種奈米機器人既能夠在體外磁場的操控下發生定向運動，又具有中性粒細胞尋找和識別腫瘤細胞的特性，已經在體外血管模型和腫瘤小鼠中取得較好的效果[4]。
3.響應系統——對症下藥顯智慧
如果將驅動系統比作奈米機器人的雙腳，那麼智慧響應系統則是它的大腦。
腫瘤的異質性是治療中亟待解決的難題。即使是罹患同一部位腫瘤的患者，腫瘤的性質也可能存在較大差異，需要接受個性化的治療，但腫瘤的許多性質差異在體外難以檢測。
如果奈米機器人能夠在體內對腫瘤進行全面分析，並根據不同的腫瘤特徵，給予不同種類和劑量的藥物，將對腫瘤的個性化治療大有益處。智慧響應系統就承擔了“對症下藥”的任務。目前，針對腫瘤特異性微環境（例如酸性和還原性環境），科學家設計了包含各種響應元件的奈米機器人。響應元件在血液迴圈和正常組織中保持穩定，而在腫瘤微環境中發生選擇性響應並釋放藥物。這樣，既保證了藥物的定點投放，又實現了腫瘤的特異性治療。例如：國家奈米科學中心的趙宇亮院士團隊將DNA適配體（作者注：能夠與目標腫瘤高選擇性結合的一段DNA序列）作為奈米機器人的“釋藥開關”，使其能夠在腫瘤部位定點釋放藥物[5]。又如：中科院上海藥物研究所於海軍團隊設計製備了一種基於布林運算（編者注：布林運算，一種數字符號化的邏輯推演法）的載藥奈米機器人，針對酸性、還原性和特殊酶3種不同的生物訊號，奈米機器人會解離出不同的藥物[6]。
除此以外，能夠接收和處理多重生物訊號的邏輯閘控型奈米機器人也是目前的研究熱點。隨著對智慧響應系統的深入研究，未來的奈米機器人有望實現體內的腫瘤診療一體化。
圖3 一種診療一體化奈米機器人的設計思路（圖片來源：改自參考文獻[6]）
結語
總之，奈米機器人憑藉自我驅動，體內導航和智慧響應的獨特優勢，讓它在腫瘤治療方面具有廣闊的前景。此外，未來奈米機器人還有望在體內成像、免疫療法、微創手術等醫療領域大放光彩。
但另一方面，作為一種新型載藥系統，奈米機器人也面臨生物相容性較低、體內實驗資料不足、工業化生產門檻較高等挑戰。目前來說，大部分奈米機器人仍處於體外實驗或動物模型的驗證階段，離真正臨床應用還有一定的距離。我們期待在科學家們的刻苦研究下，奈米機器人能夠克服這些問題，為醫學帶來革命性的進展。
你對奈米機器人有什麼期待？在評論區說說你的想法，可能有一天就成為現實了！
內容來源：科學大院
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