HER2突變在非小細胞肺癌中屬於罕見突變，以前的一些泛EGFR TKI和HER2單抗，乃至靶向HER2的ADC藥物（T-DM1）治療HER2 NSCLC效果都不好。好在近年新型藥物不斷湧現，ESMO 2021大會報道了ADC藥物T-DXd（DS-8201）和TKI波齊替尼治療HER2突變NSCLC的新資料，這兩種藥物的客觀緩解率（ORR）達到50%左右，遠超先前的靶向藥物。

大熱HER2 ADC藥物T-DXd，需注意間質性肺病

今年ESMO大會上抗體耦聯（ADC）藥物大放異彩，其中風頭最盛的要數靶向HER2的T-DXd（DS-8201曲妥珠單抗-德魯替康），在HER2陽性乳腺癌二線治療的DESTINY-Breast03研究中吊打同樣是HER2 ADC藥物的T-DM1（曲妥珠單抗-美坦新），中位無進展生存期（PFS）高達25.1個月， HR低至0.27。

在NSCLC方面T-DXd同樣精彩，DESTINY-Lung01研究HER2突變佇列結果在ESMO 2021公佈，並同期發表於醫學頂刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。

DESTINY-Lung01為國際多中心II期研究，HER2突變佇列入組了91例攜帶HER2突變的晚期非鱗NSCLC患者，34.1%為亞裔，57.1%為非吸菸，36.3%為無症狀腦轉移，入組患者接受T-DXd 6.4 mg/kg，每3周1次靜脈滴注。

圖一 入組患者基線特徵

入組患者絕大多數（90例）既往接受過抗腫瘤治療，中位治療線數2，最多達7線治療。94.5%接受過含鉑化療，65.9%接受過免疫治療，19.8%接受過多西他賽化療，14.3%接受過HER2 TKI治療。

圖二 入組患者既往治療情況

在中位隨訪13.1個月後，總體人群的ORR為55%（95% CI，44~65），其中1例患者取得了完全緩解（CR）。中位緩解持續時間（DOR）為9.3個月（95% CI, 5.7~14.7），中位PFS 為8.2個月（95% CI, 6.0~11.9），中位總生存期（OS）是17.8個月（95% CI, 13.8~22.1）。任何亞型的HER2突變均可獲益，無論是位於激酶域的突變，還是其他位置的突變；即使未檢測出HER2蛋白表達或基因擴增患者，亦可獲益。

圖三 緩解情況彙總

腫瘤變化瀑布圖 絕大部分都縮小，不論HER2突變型別、HER2蛋白表達高中低或無表達，HER2基因有無擴增均有縮小

圖五 腫瘤隨時間變化圖，大部分腫瘤都迅速緩解，但也有小部分是延遲緩解的

圖六 PFS和OS曲線

T-DXd為大分子藥物，其對顱內病灶是否有效值得關注。91例患者中有33例在基線時有無症狀腦轉移，其中14例接受過放療，19例未接受過。亞組分析顯示，T-DXd對腦轉移患者同樣取得較好療效，有和無腦轉移患者的ORR分別為54.5%和55.2%，未見明顯差異。不過，該研究未單獨對顱內病灶進行療效評估， T-DXd對顱內病灶的確切療效仍有待研究。

此外接受過含鉑化療和免疫治療的患者ORR似乎有提高趨勢。

圖七 亞組ORR分析，注意資料點偏右的為接受過含鉑化療和免疫治療的患者

在安全性上，整體耐受性良好，≥3級藥物相關不良事件發生率46.2%，嚴重藥物相關不良事件發生率為19.8%。

25.3%的患者因藥物相關不良事件終止用藥，多數與研究者報告的肺炎（13.2%）和間質性肺病（5.5%）相關。

34.1%的患者因藥物相關不良事件降低藥物劑量，多數與噁心（11.0%）和疲勞（8.8%）相關。

圖八安全性彙總

常見為胃腸道和血液系統副反應，包括噁心（73%），疲乏（53%），脫髮（46%），嘔吐（40%），中性粒細胞下降（35%）、貧血（33%）等。3級及以上不良事件主要為中性粒細胞下降（19%）和貧血（10%）。

圖九 藥物相關不良事件

間質性肺病（ILD）是需要特別關注的副反應，在研究中整體發生率為26.4%，多數為1-2級，3級4例（4.4%），2例（2.2%）患者因ILD死亡。

至資料擷取時，54%的ILD/肺炎患者完全恢復。

圖十 藥物相關間質性肺病/肺炎

T-DXd治療HER2突變NSCLC療效是強大的，但ILD需要注意。如果忌憚T-DXd的ILD，有沒有其他選擇呢？

波齊替尼一線治療HER2 外顯子20插入突變

波齊替尼雖然在EGFR外顯子20插入突變上翻了跟頭，但在HER2 外顯子20插入突變(HER2 ex20 ins)上又顯示出有希望的療效。

ESMO 2021報道了波齊替尼ZENITH20研究佇列4的研究資料，這是一線治療HER2 ex20 ins的研究。研究最初入組48例患者，接受16mg每天一次（QD）口服波齊替尼治療，這部分患者研究已經完成，大會報道的是這部分患者的資料。研究後續入組患者接受8mg每天兩次（BID）口服波齊替尼治療，已經入組23例患者，仍在繼續招募。

圖十一 ZENITH20研究佇列4入組患者特徵

48例患者中確認的 ORR為 43.8%，1例患者完全緩解（CR），疾病控制率（DCR） 75% ，加上尚待確認緩解的患者 ORR 為47.9%。中位DOR 5.4個月，仍有4例（8%）的患者繼續治療。

圖十二 16mg QD波齊替尼患者緩解情況

圖十三 16mg QD波齊替尼治療後腫瘤變化瀑布圖，88%的患者腫瘤縮小，中位縮小35%

圖十四 DOR曲線，客觀緩解的患者中42%緩解超過6個月，24%緩解超過12個月

安全性方面，治療相關嚴重不良事件發生率10%，88%的患者暫停用藥，77%的患者藥物減量，13%的患者終止治療。

不良反應主要是EGFR TKI常見的腹瀉（3級15%）、皮疹（3級35%）、口腔粘膜炎（3級21%）、甲溝炎（3級8%）。另外注意肺炎（3級2%）。

圖十五 16mg QD波齊替尼安全性和常見不良事件彙總

波齊替尼一線治療EGFR ex20 ins 的晚期NSCLC療效也比較好，16mg QD的不良反應與其他2代EGFR TKI相似，安全性總體上比T-DXd要好。ZENITH20研究佇列5提示8mg BID波齊替尼能降低嚴重不良反應，提高患者耐受性和抗腫瘤效果，佇列4將繼續入組患者 接受8mg BID波齊替尼治療，期待波齊替尼後續有更好的表現。