新發突發病毒性傳染病對全球公共健康的威脅日益嚴重，席捲全球近2年的新冠病毒是典型之一。除疫苗之外，開發廣譜、高效的抗病毒藥物，被認為是應對這類傳染病的另一有力武器。
近日，清華大學醫學院丁強課題組與藥學院饒燏課題組合作，在《抗病毒研究》（Antiviral Research）雜誌上發表了題為《靶向二氫乳清酸脫氫酶的新型喹諾酮類化合物在體外抑制埃博拉病毒感染》（Novel quinolone derivatives targeting human dihydroorotate dehydrogenase suppress Ebola virus infection in vitro）的研究論文。
該研究評估了多種新型喹諾酮類化合物抑制埃博拉病毒感染的抗病毒效果，鑑定出兩種高效抑制埃博拉病毒感染的新型化合物，並進一步揭示其透過作用於“嘧啶從頭合成通路”中關鍵的二氫乳清酸脫氫酶DHODH，發揮抗病毒感染活性。該研究成果對治療埃博拉病毒感染具有潛在的臨床轉化應用價值。
埃博拉病毒是一種單股負鏈RNA病毒，有著比新冠病毒更高的致病性和死亡率（高達50%），近幾年在剛果、幾內亞等地多次區域性暴發。值得一提的是，在新冠抗擊中一度被視為“明星藥物“的Remdesivir（瑞德西韋）也曾在埃博拉病毒中進行過臨床試驗。
研究團隊提到，瑞德西韋是一種直接靶向病毒聚合酶的核苷類似物，具有較好的抗病毒效果。然而，有研究表明病毒的不斷突變會導致病毒對該藥物產生耐受，因此開發有效的抗埃博拉病毒感染藥物迫在眉睫。
他們認為，直接靶向病毒的藥物等可能導致耐藥株的產生，而作用於細胞宿主的藥物則可以很大程度上避免耐藥株的出現。
抗病毒效力IC50和細胞毒性CC50評估。
研究團隊對一系列新型的喹諾酮類化合物的抗病毒活性進行篩選，結果表明RYL-687、RYL-686和RYL-681化合物抑制病毒感染的IC50（半抑制病毒濃度）均比瑞德西韋低，並且細胞毒性非常低。
隨後，研究團隊對有效化合物的作用靶點進行了鑑定。之前研究表明，喹諾酮類化合物可以和“嘧啶從頭合成通路”的二氫乳酸脫氫酶DHODH有相互作用。研究團隊透過外源補給 “嘧啶從頭合成通路”上下游的代謝產物以及體外酶活實驗，證明喹諾酮類化合物透過靶向DHODH發揮抗病毒功能。另外，DHODH還被報道可作為新冠病毒的藥物靶點，提示該靶點的廣譜抗病毒作用。
野生埃博拉病毒抑制效率評估。
研究團隊還透過與中科院武漢國家生物安全實驗室合作，利用埃博拉活病毒，在細胞水平上測試了上述三種化合物的抗病毒效果。研究表明，化合物在活病毒感染的細胞模型上, 依然展現出比瑞德西韋更低的IC50值，進一步證明了以上化合物高效的抗埃博拉病毒感染活性。
論文連結:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354221001510
來源：澎湃新聞
