表觀遺傳學類藥物，也是基於免疫調節劑應對慢性乙肝病毒感染潛在且有希望的開發方向之一。簡單地講，這種方法可能有能力一起恢復幾種T細胞的功能。接下來，我們就來談談什麼是表觀遺傳機制和它的潛力。
乙肝表觀遺傳，以及TLR8激動劑，簡要介紹藥物開發作用機理
一、表觀遺傳和作用機理
這是一個朝著充分了解代謝與T細胞分化程式之間關係的研究領域。透過理解代謝變化，是如何來影響基因表達的表觀遺傳控制，是理解病毒持續感染期間T細胞分化過程的重要因素。
對T細胞分化而言，至關重要的是表觀遺傳機制透過直接作用於基因表達譜，代表著T細胞中訊號事件、代謝重程式設計和分化基因程式之間的多層調節機制。T細胞分化過程中，正確的代謝重程式設計顯然對於代謝物的最終可使用性至關重要，因為這些代謝物能夠用作表觀遺傳修飾複合物的底物、供體、輔因子以及拮抗劑，進而影響整體的表觀遺傳狀態。
我們挑重要的講，這種新機制並帶來的表觀遺傳抑制劑+檢查點抑制劑，可能具有協同的免疫調節作用。在慢乙肝藥物開發中，表觀遺傳類藥物也代表著一個重要的新型免疫調節劑，因此也有希望開發出候選藥物，開發此類藥物的目標是，早期已經觀察到幾種此類化合物在恢復幾種T細胞功能方面有潛力。
二、TLR8受體激動劑和作用機理
人們最為熟悉的TLR8激動劑，應該是美國吉利德科學正處在臨床II期開發中的Selgantolimod（GS9688）。
TLR8，指的是模式識別受體家族裡面的其中一個成員，它早於在髓樣樹突細胞 (DC)、單核細胞中表達。GS9688也是一種體內TLR8激動劑，它的主要作用機理是，刺激作用能夠導致免疫調節細胞因子（IL-12、IL-18）與促炎細胞因子（IL-1β , TNF-α)的產生，最終目標是觸發肝臟駐留細胞產生強烈的 IFN-γ。
GS9688是靶向先天免疫途徑藥物中，TLR8受體激動劑的全球比較有代表意義的乙肝候選藥物，在9688的早期臨床前研究中，吉利德科學已經公開披露的進展中，能夠看到這種作用機理誘導的 TLR8啟用作用在體外對HBV感染的原代人肝細胞與在體內土撥鼠慢性感染（WHV）模型中，均顯示出抗病毒活性作用。
在其健康志願者部分和在慢乙肝患者的免疫細胞影響方面，TLR8刺激作用，還能夠啟用髓樣樹突細胞和單核吞噬細胞以產生IL-12 和 TNF-α（來自吉利德科學GS9688 Ib期安全性、PK以及藥效學特徵）。
小番健康結語：以上主要是介紹一些全球乙肝藥物開發中，新機制藥物是如何影響乙肝病毒生命週期中的更多步驟，以此來了解藥物工作者是基於怎樣思路來開發藥物。以研究藥物GS9688為代表的使用TLR8激動劑，依然是靶向HBV先天免疫途徑方面比較有潛力的一個研究領域，因為TLR8激動劑能夠刺激促炎細胞因子（包括 IL-12）的產生，以TLR8激動劑+治療性DNA疫苗也可能成為今後組合研究中的一部分。
