2021年10月25日，《胸腺癌》期刊報告了一例Tepotinib引起的無法忍受的外周水腫的案例，透過改用卡馬替尼成功克服了外周水腫後，繼續使用 MET 抑制劑。
此前，在2020年5月和2021年2月，卡馬替尼和Tepotinib已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准，用於治療存在間充質上皮細胞轉化（MET）外顯子14跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
外周水腫是卡馬替尼和Tepotinib的特徵性毒性反應，任何級別的發生率大約50%，3級或更高級別的發生率為7%~11%。
這是首個關於兩種MET抑制劑對外周水腫發展有不同影響的報告，並且MET抑制劑可以透過轉換這些藥物繼續使用。
案例分析
一名72歲男性，無吸菸史，有高血壓及糖尿病病史，4年前行左下肺葉切除術，診斷為肺腺癌，病理T2aN2M0。確診後，患者隨後接受了輔助化療。
基因檢測結果顯示，未檢測到EGFR突變、ALK和ROS1融合，PD-L1腫瘤比例評分（TPS）為60%。
1年半後，多發性腦、肺轉移灶復發。患者接受了全身治療，方案如下：一線keytruda（帕博利珠單抗），二線貝伐珠單抗+順鉑+培美曲塞，三線雷莫蘆單抗+多西他賽治療。
此時，在之前的手術標本中檢測到剪接受體位點MET C .3028 + 2t > C突變。之後，患者接受了起始劑量為500mg的Tepotinib治療。然而，在治療2周內，四肢出現3級水腫。
儘管使用了利尿劑，但從大腿到足背的水腫很嚴重，踝關節的活動範圍受到嚴重限制，步態也出現障礙。
停用 Tepotinib 2周後，水腫改善，隨即接受Tepotinib 250 mg治療。然而，3級水腫再次發生，還觀察到手指甲骨溶解。
雖然改為每隔1天給藥250mg，水腫仍繼續惡化。此時，患者要求停用Tepotinib。因此，在Tepotinib給藥151天后決定改用卡馬替尼。
圖注：口服Tepotinib和卡馬替尼的臨床病程、基於CTCAE v.5.0的外周水腫分級和血清肌酐水平的變化。底部顯示了開始口服Tepotinib的天數。
卡馬替尼起始劑量為400 mg，後續劑量減少；然而，水腫並沒有減輕。開始加大劑量到600mg，導致血清肌酐升高（2級）。此後，劑量減少到400mg。
患者繼續服用400mg卡馬替尼約100天后，水腫消失，並且腫瘤也得到很好的控制。
圖注：（a）小腿周圍水腫，襪子上有明顯痕跡，足背水腫，踝關節活動受限，手指甲松。(b)在卡馬替尼治療期間，Tepotinib治療期間導致的小腿外周水腫得到改善。
圖注：採用MET TKI前的一系列胸部CT影象顯示多發性肺轉移灶（白色箭頭），Tepotinib治療使得這些轉移灶縮小，在卡馬替尼治療期間維持了這種縮小。
討論
卡馬替尼和Tepotinib誘導的外周水腫可能是由於抑制MET訊號通路所致。使用抗體藥物以及抑制MET通路的酪氨酸激酶抑制劑也報告了相同的外周水腫不良反應。
藥物誘導的外周水腫被描述為非炎症性水腫，有四種機制：毛細血管前細動脈血管擴張（血管擴張性水腫）、鈉/水瀦留（腎水腫）、淋巴功能不全（淋巴水腫）和毛細血管通透性增加（滲透性水腫）。
治療水腫的主要方法是使用利尿劑或停止使用病原體，但正如本例所示，使用利尿劑可能並不有效。滲透性水腫主要發生在小腿，在本文報道的病例中，患者因水腫而無法穿鞋，因背屈而不能騎腳踏車。這是他日常生活的一個主要障礙。因此，MET-TKI不得不停用。
總之，MET-TKIs對於MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者是一種有前景的治療方法，但與這些藥物相關的外周水腫是一種常見的、有時難以控制的不良反應。目前，臨床上可用的兩種MET-TKIs可能對在出現不可忍受的水腫時繼續使用MET-TKIs具有重要意義，如本例所示。
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