提到脂肪，你會想到什麼？油膩，肥胖，高熱量？
眾所周知，肥胖是脂肪堆積過多的結果，在許多人眼裡，脂肪就代表著肥胖，而肥胖不僅影響美觀，還會帶來各種各樣的健康問題，比如心血管疾病、糖尿病，甚至還會增加腫瘤的發病率——肥胖，實在是罪惡無比。
圖1 脂肪組織在人體的分佈
而脂肪由於和肥胖密不可分的關係也順帶被汙名化，脂肪細胞大概是人體中最受詆譭的非惡性細胞了，對此，脂肪細胞只想說：臣妾冤枉啊！
你真的瞭解脂肪嗎？
作為人體正常組成的一部分，脂肪組織遍佈著我們的全身，無論是腸道、腎臟等內臟器官，還是臀部、大腿和腹部等的皮下，抑或者面部，都存在脂肪組織。
事實上，脂肪組織擔負著重要的生物學功能，首先是為機體提供能量，維持機體的正常能量代謝平衡，正常的能量代謝平衡意味著充足的食物攝入、合理的能量消耗以及維持正常的體溫調節。在能量代謝不平衡的情況下，還可能會出現生殖功能障礙，因此，參與繁殖也是脂肪的重要生理功能之一。
脂肪組織還具有機械緩衝作用，能夠提供對人體脆弱器官的保護。當我們進行跳躍或者衝刺急停等運動時，內臟脂肪就能緩解外界反彈力對我們內臟造成的衝擊，來起到保護內臟的作用。
保暖也是脂肪的重要功能。瘦子通常比胖子怕冷，主要原因就是胖子多了一層厚厚的“皮大衣”，能夠避免熱量的流失。
棕色脂肪 VS 白色脂肪
人體記憶體在白色和棕色兩種脂肪。白色脂肪通常以其儲存能量的功能而著稱，而棕色脂肪組織則負責消耗能量，在非顫抖性產熱中發揮著重要作用。白色脂肪組織主要由白色脂肪細胞構成，相應地，棕色脂肪組織由棕色脂肪細胞構成。
當我們攝入能量過多時，機體就會將這部分能量儲存起來，以備不時之需，白色脂肪組織就是能量儲存的主要區域，在肥胖的情況下，白色脂肪組織會大幅增加，以滿足日益增加的能量儲存的需求。
而棕色脂肪細胞中含有大量的線粒體，線粒體中含有一種叫做解耦連蛋白（ucp-1）的物質，負責產生熱量。人類的嬰兒具有大量的棕色脂肪組織，可能是為了幫助嬰兒在寒冷環境中禦寒。近年來，人們發現，成年人體內也存在棕色脂肪組織，最新的技術顯示在成年人的頸部、鎖骨和腋窩都存在著代謝活躍的棕色脂肪區域。
但人們在齧齒動物的模型中發現，長時間暴露在寒冷環境或者腎上腺素能訊號會讓白色脂肪中出現成簇的表達UCP-1的細胞，它們的形態類似棕色脂肪細胞，在基因水平上也與棕色脂肪細胞有頗多相似之處，被稱為“米色脂肪細胞”。在功能上，米色脂肪細胞也偏向棕色脂肪細胞，即具有很強的產熱能力。這種白色脂肪中分化出米色脂肪細胞的情況被稱為白色脂肪的“褐變”。
研究表明，白色脂肪的數量和體積的增加直接導致肥胖發生，而棕色或米色脂肪的則被認為是促進減肥的潛力股。
圖2 不同脂肪細胞的分化
在很多以小鼠作為模型的研究中，棕色和米色脂肪細胞活動的增加都與抵抗肥胖有關。曾經有一項研究使用轉基因技術增加了小鼠白色脂肪中UCP基因的表達，發現在3月齡時該種小鼠的皮下脂肪明顯減少。當UCP在肥胖小鼠中增加表達時，與野生型小鼠的對照相比，其總體重和皮下脂肪均減少。
不運動不節食，小鼠如何成功瘦身？
近日，發表於Cell Metabolism的一篇題為Zfp423 Maintains White Adipocyte Identity through Suppression of the Beige Cell Thermogenic Gene Program的文章再次印證了棕色或米色脂肪的增多對健康有益，研究人員敲除維持白色脂肪細胞狀態的關鍵基因，促進其轉化為米色脂肪細胞，不運動不節食，輕鬆讓肥胖小鼠實現瘦身。
圖3 文章摘要（DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.04.023）
作者在之前的研究中發現名為ZP423的基因具有調節脂肪細胞分化的潛力，並且在白色脂肪細胞中的表達水平顯著高於棕色脂肪細胞，因此作者推測這種基因可能在控制兩種細胞的功能特性上發揮一定的作用。
為了驗證ZP423基因的作用，作者建立了一個小鼠模型，可以透過強力黴素（DOX）誘導的方式使脂肪細胞中的ZP423失活（即為Zfp423-iAKO小鼠）。從小鼠8周齡開始，飼餵含有DOX的飼料4周後，小鼠的白色脂肪組織形態明顯發生了變化，表現出棕色的外觀，進一步的組織染色顯示，小鼠的脂肪組織中積累了多量的米色脂肪細胞。
圖4 Zfp423-iAKO小鼠脂肪呈棕色外觀
之後，作者又給予這些小鼠以含有DOX的高脂飲食（60%的熱量來源於脂肪），並以正常小鼠作為對照，在餵食高脂飲食11周後，Zfp423-iAKO小鼠體重明顯輕於正常小鼠，並且代謝更加健康，這表明脂肪細胞中缺乏Zfp423基因的小鼠具有對飲食誘導的肥胖的抵抗力。
那麼，米色脂肪細胞堆積能否在已經變得肥胖的小鼠中逆轉小鼠的體重呢？研究人員先對小鼠進行了8周不含DOX的高脂飲食餵養，然後在小鼠已經變得肥胖的情況下，餵食含有DOX的高脂飲食，然而此時兩者的體重變化差異卻並沒有統計學意義，說明米黃色脂肪堆積本身似乎並不足以顯著增加肥胖小鼠的能量消耗。考慮到體內的產熱與β-腎上腺素能訊號啟用有關，因此作者連續4周每天對肥胖小鼠皮下給予腎上腺素能受體激動劑，最終驚喜地發現Zfp423-iAKO體重明顯下降了。
綜上，此研究使用基因編輯技術，敲除小鼠脂肪細胞中的Zfp423基因之後，成功促進了白色脂肪細胞向米色脂肪細胞的轉化，讓原本儲存能量的細胞變成了能量消耗的細胞，米色脂肪的增加讓小鼠獲得了抵抗高脂飲食誘導的肥胖的能力以及在腎上腺素能受體激動劑存在下“自動瘦身”的能力。
在肥胖日益盛行的今天，這項研究具有非常鮮明的現實意義，但是本研究目前僅侷限於小鼠實驗，是否適用於人類以及如何將其真正用於人類身上，還有待更深一步的研究。
作者：殷其雷
來源：臨床前線
參考文獻
1、 Harms, M., Seale, P. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nat Med 19, 1252–1263 (2013).
2、 Rosen ED, Spiegelman BM. What we talk about when we talk about fat. Cell. 2014;156(1-2):20-44.
3、 Shao, Mengle et al. Zfp423 Maintains White Adipocyte Identity through Suppression of the Beige Cell Thermogenic Gene Program.Cell Metabolism, Volume 23, Issue 6, 1167 - 1184
