圖說：周儉教授領銜完成的專案獲國家科學技術進步獎 中山醫院供圖（下同）
今天，國家科學技術獎公佈。在樊嘉院士指導並參與下，復旦大學附屬中山醫院教授周儉領銜完成的專案“基於液體活檢和組學平臺的肝癌診斷新技術和個體化治療新策略”，獲國家科學技術進步獎二等獎。
此前，中山醫院湯釗猷院士和樊嘉院士團隊課題組都曾在肝癌研究領域取得重大研究成果，獲得國家科技進步一等獎、二等獎，此次獲獎是肝研所團隊的又一次創新和突破。這個歷時近十年的專案覆蓋肝癌診治的三大臨床痛點：早期診斷、術後轉移復發，以及個性化的精準治療。
面對愁苦病人，他永遠傳遞自信和樂觀
周儉，中山醫院副院長，他已在中山醫院工作滿30年。當下，正是他作為一名外科醫生最黃金的階段，臨床經驗豐富，又帶著一支“精銳部隊”，不懈探索於腫瘤研究與臨床診療之間，不斷尋求突破和轉化，以期找到戰勝腫瘤的新方法。
10月25日是週一，上午是周儉教授的專家門診時間，這天的門診，一共75個病人，其中，現場加號的有30多個病人。診室裡，周儉面對的，往往是一臉凝重的病人，憂心忡忡的家屬，但周儉傳遞的永遠是自信和樂觀——
“還好還好，是個早期，可以開刀。”
“放心，現在辦法很多的，就算開出來是不好的，我們也有很多辦法。”
有個肝移植兩年的病人，妻子陪著來隨訪，周儉聽聞病人還歇在家裡沒上班，馬上說：“兩年啦，可以上班啦，你肝功能什麼都是好的，為什麼不工作？老婆養你啊？可以工作啦。”
一位老人令人印象深刻。只聽周儉高興地說：“你一點看不出86歲啊，都還好吧？”原來，這位來自江蘇常州的老人79歲的時候，結腸癌肝轉移，周儉為他開刀，之後老人身上的癌細胞又轉移到肺，又在中山胸外科切除了轉移性肺癌，至今都活得好好的。這次來看周儉門診，其實主要就是掛個號來看看周儉。“他現在已經是無瘤生存了，狀態非常好。”
一箇中年女士術後來隨訪，周儉看了她的病歷，馬上站起身來，微微鞠躬，和她握手，對她說：“你是好人。你捐贈肝臟救的那個人現在也出院了。”原來，這位女士是 “廢棄肝臟”的捐贈者。
AFP和miRNA“互補”提升診斷準確度
周儉的專案組裡有三位年輕成員：楊欣榮、胡捷、黃傲。他們解釋了“基於液體活檢和組學平臺的肝癌診斷新技術和個體化治療新策略”這個專案，主要包括三個子專案：建立肝癌早期診斷新技術、研發轉移復發預警新方案和克服腫瘤異質性制定個體化治療新策略。
1983年生的胡捷跟著周儉讀博，目前是肝外科的主治醫師。這次專案，他主要負責建立迴圈微小核糖核酸（miRNA）肝癌早期診斷，這也是導師周儉在胡捷讀博時為他定下的課題方向。
長久以來，甲胎蛋白（AFP）在臨床上主要作為原發性肝癌的血清標誌物，用於原發性肝癌的診斷和療效監測。也是依靠多年的臨床應用，AFP的一些不足被逐漸發現，比如，只有60%左右的肝癌病人AFP會升高，一些其他方面的疾病， AFP也有可能升高，這樣靠AFP就可能會誤診。樊嘉院士、周儉教授團隊就想找到一個可以彌補AFP不足的分子標記物。
“因為肝癌是多基因、多組學、多步驟發展而來的疾病，AFP蛋白水平的改變可能是它表現的一個方面，更多的可能是核酸水平的變化，我們就決定從這個微小核糖核酸miRNA出發。”胡捷介紹道。
“2011年，我們用7個miRNA組成一個判斷組，發現小於等於兩釐米的小肝癌也會呈陽性，再去做核磁進一步確認，確實發現了肝癌，診斷率達到80%以上，樊嘉院長鼓勵我們把研究轉化到臨床，我當時還說這不大可能吧，甚至跟合作開發的駿實生物科技公司負責人說，你們投入這麼多經費，到最後產品生產不出來不要怨恨我們啊。但樊院長鼓勵我們繼續。” 周儉說，如今，這項研究成果已轉化研製出國際首個肝癌miRNA檢測試劑盒，在全國200多家醫院進入臨床應用。透過miRNA和AFP的“合作”，大大提高早期肝癌的診斷準確度。
將癌症轉移復發預警提前幾個月
轉移復發一直是懸掛在癌症病人頭上的達摩克利斯之劍，即便做了腫瘤根治手術，都不能說從此高枕無憂。專案裡主要負責研發轉移復發預警新方案的是楊欣榮。“我們建立了一個預警系統，透過迴圈腫瘤細胞（CTC）的檢測，告訴病人你手術後可能復發轉移風險的高低。”楊欣榮介紹道，這是一項只要透過抽血就能完成的檢測。一般而言，核磁共振、CT 等影像學檢查因其有輻射，不可能一個月做一次，但事實上，當影像學意義上的腫瘤還沒有發生的時候，人體血液裡已經有異常的腫瘤細胞了，甚至有可能在做手術之前，就有癌細胞“叛逃”出去，去其他地方播種，如果要等到半年一年的術後隨訪，依靠影像學找到腫瘤，往往就已經有點晚了。
“根據我們最近的研究，針對肝癌術後病人，透過CTC檢測，可以提前半年告訴病人你可能在遠處會有轉移。比如，如果我們在外周血中檢測到三個以上的CTC，病人的肺轉移率可能達到90%。早期處理這些腫瘤細胞相對簡單，吃靶向藥，或加用一些免疫或中醫中藥等治療，效果很好。”楊欣榮說。
周儉說，自90年代末，導師湯釗猷就已經把中山醫院肝癌研究所的研究方向調整到對肝癌復發轉移的研究。在以前，我們對血液裡的CTC是沒有能力測的，後來外國的一家公司，研製出測CTC的機器，樊嘉院長馬上把機器引進來了。“一臺機器400多萬呢，每做一個檢測要5000元，我們當時對手術病人進行動態檢測，包括術後三個月、六個月的隨訪，總共做了123例。”楊欣榮補充道。
結果顯示檢測是有效的。《Hepatology》雜誌2013年發表的我們的論文證實外周血EpCAM+CTC是肝癌復發轉移的“種子”，可作為肝癌切除術後復發轉移的獨立預測指標。“這比影像學提前4.8個月，比AFP提前8.5個月預警肝癌復發轉移。”楊欣榮說。
兩年前，這項研究正式轉化成國際首臺全自動CTC分選檢測系統，實現了同類進口裝置的替代和升級，併成為中山醫院的一項常規檢測，檢測價格也降下來了，減輕了病人負擔。
針對基因特徵，建立用藥方案
黃傲是這個專案組裡最年輕的一位，今年33歲。周儉安排他做腫瘤異質性方面的研究，在這次的專案裡，他主要負責個體化治療方面。
“2014年的時候，治療肝癌的藥物就一種——索拉非尼，而當時在我們國家，大概百分之七八十的肝癌病人，一發現就是中晚期，已經不能手術了，就這一個索拉非尼，對所有病人都有效嗎？所以我們要先回答：肝癌有沒有異質性，異質性程度有多高。”黃傲說。
透過基因測序的方式，團隊發現不同的病人腫瘤裡都有一些特定的基因突變，這導致不同人對不同藥物的敏感程度是不一樣的。針對病人的基因特徵和PDX動物模型藥敏篩選的結果，團隊建立一個靶向的個體化的用藥方案。
在周儉看來，肝研所從湯釗猷、餘業勤等老一輩，到樊嘉和他自己，其實都在幹一件事——把肝癌變成一個可以治癒或控制的慢性病。“癌症一定要趕盡殺絕嗎？事實上，趕不盡也殺不絕。這也是湯老師的原話。”周儉說。
1991年的上海國際肝癌肝炎會議上，湯釗猷院士邀請生存10年以上20位肝癌病人現場大合唱；2019年中山醫院肝研所成立50週年學術研討會上，樊院士和周儉邀請了40位生存超過20年的肝癌病人現場唱起《歌聲與微笑》，其中，最長者已經肝癌術後生存了54年。“我們的生產力就是要提高病人的生存率。提高病人生存率是硬道理！”周儉道出了自己在肝腫瘤領域不斷攀登的信念來源。
新民晚報記者 左妍
