免疫反應通常需要耗費大量能量【1】。除此之外，還有很多其他生理反應也是大量耗能的，例如機體對於寒冷環境的適應。那麼，這兩個高耗能的生理過程相互之間是否存在競爭關係？這不僅是一個非常有趣的科學問題，對於一些免疫疾病（例如自身免疫疾病）來說它更是有著重要的病理意義。
多發性硬化（MS）是中樞神經系統（CNS）最常見的自身免疫性脫髓鞘疾病。目前，實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）則是多發性硬化（MS）的最常用的動物模型。此前的研究結果顯示：CD4+T細胞和單核細胞在EAE發病過程中扮演重要角色，其中，單核細胞和單核細胞的衍生細胞會透過上調MHCII表達發揮抗原呈遞功能，並最終啟動自身反應性T細胞對於CNS的組織破壞【2】。
那麼，冷暴露是否會抑制單核細胞介導的自身反應性T細胞的啟用，進而幫助緩解CNS的自身免疫，目前尚不清楚。
2021年10月22日，來自瑞士日內瓦大學細胞生理與代謝系Mirko Trajkovski與病理學和免疫學系Doron Merkler合作團隊在Cell Metabolism上發表了題為Cold exposure protects from neuroinflammation through immunologic reprogramming的研究文章，揭示寒冷刺激會重塑骨髓中單核細胞的免疫狀態，進而緩解神經系統的炎症反應。
首先，為了探究冷暴露對於免疫系統的影響，作者對室溫和寒冷環境（10°C）餵養2周小鼠的骨髓進行了RNA-seq分析，並富集到很多對於髓樣細胞活化與分化十分重要的基因。透過進一步的流式分析，作者注意到冷暴露會特異性降低Ly6Chi單核細胞的數目及其MHCII表達量，但不會改變其他免疫細胞的數量和活性。考慮到β3-腎上腺素能受體（β3-AR）訊號是在寒冷環境被啟用的主要途徑之一【3】，作者發現β3-AR激動劑足以模擬冷暴露所帶來的生理效應。因此這些實驗結果共同表明：冷暴露會重塑Ly6Chi單核細胞的免疫狀態，並且這一過程依賴於β3-腎上腺素能受體訊號的啟用。
接下來，作者在不同的炎症模型中對該過程的生理功能展開了探究。作者首先透過皮下注射B16-GM-CSF腫瘤細胞升高迴圈系統中單核細胞數量及其MHCII表達量來促發炎症表型。在此基礎上，作者發現冷暴露會降低小鼠Ly6Chi單核細胞MHCII表達量，但是並不影響其他免疫細胞種群。此外，在巰基乙酸引起腹膜炎症模型中作者也觀察到類似的現象。因此，不同的炎症模型都表明：冷暴露會降低單核細胞的MHCII表達，但是不會影響淋巴引流。
考慮到Ly6Chi單核細胞是CNS自身免疫疾病（例如MS）的關鍵效應細胞，於是作者接著在EAE模型小鼠中展開了探究。作者發現冷暴露會顯著改善小鼠EAE的表型（檢測指標包括疾病評分、首次發病時間等），並且作者發現2天的冷暴露就足以帶來明顯的改善。與之相反的是，熱暴露（34°C，7天）會加重EAE的表型。另外，作者還分析了冷暴露組小鼠中與產熱有關的各種生理引數，結果顯示冷暴露在改善EAE的同時並不會影響機體的產熱反應和體溫的穩定。最後，透過檢測致病性T細胞的細胞因子表達，作者證實冷暴露改善EAE表型是透過抑制單核細胞介導的自身反應性T細胞的啟用來實現的。
綜上，該研究團隊的工作表明溫度是EAE嚴重程度的一個關鍵決定因素，而冷暴露是減輕神經系統炎症的一種有效刺激。這一發現不僅為神經系統炎症的致病機制提供了新的理解，同時也為MS和其他自身免疫性疾病的預防和治療提供了新的方法。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.10.002
參考文獻
1. Buck, M.D., Sowell, R.T., Kaech, S.M., and Pearce, E.L. (2017). Metabolic instruction of immunity. Cell 169, 570–586.
2. Ajami, B., Bennett, J.L., Krieger, C., McNagny, K.M., and Rossi, F.M. (2011). Infiltrating monocytes trigger EAE progression, but do not contribute to the resident microglia pool. Nat. Neurosci. 14, 1142–1149.
3. Cannon, B., and Nedergaard, J. (2004). Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol. Rev. 84, 277–359.
