全人源化是抗體藥物成功的必要條件嗎？

起初，人工生產的抗體是鼠源的，換句話說，這種方式生產的抗體對人而言是異種蛋白質。

如果作為診斷試劑，問題不大，只要保證抗體的特異性和靈敏性就行。但如果把抗體開發成藥物，從理論上講，異種蛋白可能引起免疫排斥反應或者超敏反應，要麼導致療效逐漸降低，要麼導致突然而來的生命危險。

抗體的全人源化可以消除免疫排斥反應或超敏反應，所以是抗體研發的流行趨勢。

但是，不能因為某款抗體是全人源化抗體，就說它是一款好藥；也不能因為某款抗體不是全人源化抗體，就說它不是一款好藥，否則的話，開發赫賽汀和安維汀的基因泰克要哭暈在廁所裡。

抗體藥物好不好，要綜合判斷它的有效性和安全性，全人源化只是在安全性上加分而已。

因此，很容易理解，全人源化抗體在自身免疫疾病領域會具有較大優勢。這是因為自身免疫疾病的治療需要長期用藥，所以對藥物的安全性要求比較高，同時，不能為了治療自身免疫疾病而把自身免疫功能完全壓制，所以要求藥效溫和適度。

以修美樂為例，它之所以是首款全人源化抗體，有成功的偶然性，也有成功的歷史必然性。

一方面它阻斷TNF與其受體結合即可發揮滿意療效，另一方面安全性也比較好，所以，它可以長期治療多種自身免疫疾病，併成為迄今最暢銷的藥物。儘管靶點不同，目前熱銷的司庫奇尤單抗和烏司奴單抗也都是類似道理。

但是，全人源化抗體在腫瘤領域未必總是具有顯著優勢。這是因為大多數腫瘤畢竟致死率太高了，所以抗腫瘤藥物的療效顯著比安全低毒重要。

基因泰克開發赫賽汀和安維汀時，還沒有成熟的全人源化抗體平臺，我們就拿K藥和O藥來做比較。

K藥不是全人源化抗體，O藥是在HuMab平臺上篩選出來的全人源化抗體，又有諾貝獎獲得者的光芒加持，但K藥卻後來居上，迄今在PD-1（L1）單抗中獨領風騷。

再以帕尼單抗（panitumumab）為例，它雖然是第一個來自轉基因小鼠的全人源抗體，但上市後的表現不佳，在結腸癌適應症上一直追不上人-鼠嵌合的西妥昔單抗。K藥和西妥昔單抗的勝出或許各有原因，但必定不是全人源化的緣故。

康寧傑瑞製藥的KN-046是一款雙特異性抗體，其中針對PD-L1的部分來自羊駝，因此可以確定KN-046不是一款全人源化抗體。

現在，越來越多的人認識到，KN-046雖然名義上是PD-1（L1）雙抗，但其實它和BMS的伊匹單抗、 和鉑醫藥的HBM4003才是彼此事實上的競爭者。伊匹單抗的藥效顯著，但苦於好多患者無法耐受其強烈的副作用。

考慮到伊匹單抗也是從HuMab平臺篩選出來的全人源化抗體，所以，它的副作用不是針對異種蛋白的免疫排斥反應，而是外周免疫系統被過度啟用。

從機制上講，這是單靶點CTLA-4抗體的硬傷。KN-046不是全人源化抗體，但全人源化抗體也不是保證CTLA-4抗體及其升級產品成功的充分必要條件。

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