十多年前，加州大學洛杉磯分校（UCLA）
的科學家開始使用他們設計的開創性基因療法來治療出生時患有一種罕見且致命的免疫系統疾病——腺苷脫氨酶缺乏症引起的重症聯合免疫缺陷
（ADA-SCID）——的兒童。
2021年10月14日，研究團隊在《血液》（Blood）
上發文報告了漫長研究的成果：2009—2012年期間接受一次性治療的10個兒童裡有9人到現在仍保持著健康狀態。基因療法的效果似乎很持久。
圖中的小姑娘名叫伊萬傑麗娜·瓦卡羅（Evangelina Vaccaro），於2012年的一次臨床試驗中接受了ADA-SCID基因治療
利用病毒匯入ADA基因至幹細胞的基因中
腺苷脫氨酶，即ADA酶，對免疫系統保持功能正常是至關重要的。假如嬰兒體內負責生產ADA酶的基因突變，導致酶不足，引起ADA-SCID，那麼接觸日常細菌對於他們來說就可能是致命的。若不治療，大多數患病寶寶都會在出生後的頭兩年內死亡。
UCLA的免疫學和分子遺傳學教授唐納德•科恩（Donald Kohn）博士是研究團隊的負責人。他和同事從每個患病兒童的骨髓裡取出造血幹細胞，然後使用一種最初從小鼠身上分離得到、又經過特殊改造的病毒來引導健康的ADA基因進入造血幹細胞的DNA。最後，他們將細胞移植回患兒的骨髓。
這種治療幫助患兒持續產出足量的健康免疫細胞，有力抵抗感染，而且因為移植的幹細胞是兒童自己的，所以沒有排異風險。
科恩如此說道：“我們在結束治療後的頭幾年裡看到該療法的確有效，到了現在，我們說它不僅有效，而且有效期超過10年，我們希望有一天能說這些結果可以持續80年。”
針對ADA-SCID的基因療法對於患兒們的意義無比重大（儘管療法尚未獲得FDA批准），若無此選項，孩子們就必須每週接受2次ADA酶注射（一種昂貴且耗時的治療方案），或找到匹配的骨髓捐贈者，然後進行幹細胞移植手術。
ADA基因水平越高，免疫系統越強健
在2009—2012年期間接受治療的10名兒童中，大多數是嬰兒，而那個唯一沒能透過治療恢復免疫功能的參試者是一個15歲的少年。用科恩的話說，這意味著基因療法對年幼兒童更有效。
其他9個孩子始終保持足夠健康，無需酶替代或骨髓移植來支援他們的免疫系統。
另一方面，研究人員在治療結束大約十年後也發現參試兒童的免疫系統存在顯著差異：有些人體內含有校正ADA基因的造血幹細胞的數量可以達到另一部分人的近百倍，而且每個幹細胞內含有的基因複製數也更多。
科恩指出，那些體內含ADA基因的細胞更多且細胞內ADA基因複製數更多的人擁有更出色的免疫功能，而ADA基因水平較低的人則需要定期輸注免疫球蛋白，以保證免疫系統完全正常運作——他們還需要做更多工作來了解在所有患者中實現高水平ADA基因的最佳方法。
當然，“這些結果已經告訴我們，解決ADA-SCID有一個最佳公式，它要求我們去校正患者體內超過5%～10%的造血幹細胞的ADA基因。基因校正細胞水平與免疫系統功能之間的關係從未如現在這般清晰”。
研究團隊著力解決安全隱患
除了令人驚喜的療效，研究團隊也發現了某種潛在“副作用”：部分兒童幹細胞內參與細胞生長的基因被基因療法擾亂。（該現象在其他類似基因療法的研究中也出現過。）隨著時間推移，這類情況最後可能導致生長基因的不當啟用，促使細胞癌變——當然就目前來說，科恩等人的臨床試驗中還未見患者出現此問題。
安全隱患推動科恩和他的同事向新一代ADA-SCID基因療法邁進：研究團隊使用了一種不大可能影響生長基因的病毒來傳遞校正後的ADA基因。新療法在UCLA、倫敦大學學院和美國國立衛生研究院的臨床試驗中成功治療了50個參試患兒的48人。
資料來源：
Adecade after gene therapy, children born with deadly immune disorder remainhealthy
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