“山再高，往上攀，總能登頂；路再長，走下去，定能到達。”——題記
河南日報客戶端記者 董林 柯楊 李曉敏
10月28日，北京。
第六屆全國傑出專業技術人才表彰會召開，各行各業入選的93位專家中，來自河南的藥物研發專家常俊標教授赫然在列。
潮水般的祝福還在耳邊迴響，常俊標已然沉浸到阿茲夫定的世界。幾天前，阿茲夫定作為全球第一個雙靶點抗艾滋病創新藥，亮相國家“十三五”科技創新成就展。它的問世，標誌著在艾滋病治療領域，中國第一個核苷類創新藥誕生了！不僅如此，初步臨床研究結果顯示，阿茲夫定在治療新冠肺炎上也效果顯著，作為“科技抗疫”的最新成果，正在國內外進行Ⅲ期臨床試驗。
插圖/王偉賓
這位河南土生土長的科學家，帶領團隊耗時18年，又一次實現了“從0到1”的突破，為創新藥版圖嵌上一顆明亮的新星。
這群矢志自主創新的攀登者，穿越坎坷走過荊棘，直至在創新藥研發的頂峰，留下河南人的身影。
“這條路‘九十死一生’”
常俊標，男，1963年10月生，河南滑縣人，二級教授，國家傑出青年科學基金獲得者，全國傑出專業技術人才……
冷靜剋制的簡介背後，凝結著一段段不為人知的故事。這故事，要從鄭州大學東南角那棟白色小樓講起。
2006年，時任鄭州大學副校長的常俊標，籌建了“新藥創制與藥物安全性評價河南省協同創新中心”。這是河南第一家藥物研發專業實驗室，全部空間位於小樓3樓，一處大約1000多平方米的所在。
就是在這裡，常俊標團隊研發出3個創新藥——抗艾滋病新藥阿茲夫定，治療腦血管疾病新藥布羅佐噴鈉，治療非小細胞肺癌新藥哆希替尼。
3個創新藥，意味著什麼呢？
我國醫藥領域科技水平雖然取得了長足發展，但目前仍是仿製藥大國，真正的創新藥少之又少。就像一座金字塔，佔比最大的塔基被各類仿製藥佔據，最耀眼的塔尖，則屬於自主智慧財產權的創新藥，即原研藥。權威資料顯示，2017年至2020年，我國批准上市的創新藥只有41個。
新藥研發，一直被視為風險大、耗時長的技術研究領域。從國際同類經驗來看，一款創新藥的誕生，通常要花上十幾年，耗資可達數十億美元。其背後，集納了藥物設計、藥物合成、藥效學實驗、安全性實驗、Ⅰ—Ⅲ期臨床試驗等諸多環節。任何一個環節出了問題，都意味著研發陷入停滯，甚至宣告失敗。
出成果已經很難，要把成果“變現”，跨越“死亡之谷”，難上加難。在“圈內人”眼中，窮其一生搞研究，能有一個創新藥上市，足慰平生。
這路途不僅漫長，而且險峻，攀爬得越高，需要闖過的關卡就越多。
7年前，布羅佐噴鈉以4500萬元的價格，轉讓給浙江一家有實力的藥業公司，創造了鄭州大學單項專利成果轉讓的最高紀錄。
但阿茲夫定就沒這麼順利了。技術轉讓後，由於多種條件、特別是資金方面的限制，各個環節被無奈拖長。生怕成果“夭折”，常俊標團隊選擇和企業堅定站在一起，艱難完成一系列試驗工作。
“好不容易生下一個健康寶寶，還要看他一路升級打怪，直到長大成人。”常俊標如此開玩笑。
河南省科學院高新技術研究中心研究員餘學軍，是常俊標的老搭檔。2005年兩人要去省外某藥物安評中心，為阿茲夫定作安全性評價，結果對方一口要價100多萬元。
當時專案啟動經費不過15萬元。100多萬元，無疑是個天文數字！
研究一度陷入困頓。他們儘可能開源節流,一面四處籌錢，一面找人幫忙，想辦法去“蹭”實驗室，克服重重困難，繼續推進研究。
一階一階，一步一步。於無路中尋路，在難題中解題。
“這條路不是‘九死一生’，而是‘九十死一生’。絕大多數人跋涉一輩子，也沒有抵達一次山頂。”餘學軍感慨地說。
“做藥容不得一點私心雜念”
白色的小樓，四周草木蔥蘢，彷彿能過濾掉一切雜音喧囂。安靜的氛圍與常俊標反覆提到的那些話，莫名契合。
“藥是用來挽救人的生命的，是一種特殊商品。”
“搞藥的必須人靜、心靜，不能有私心雜念，不然就會偏離初衷。”
獲取專利前、獲准上市前，絕不能為某種利益提前公佈成果——20多年來，團隊裡的人有往有來，但誰都知道，這是跟常俊標做研究的底線。
“每一個選擇藥學專業的人，都應該問問自己，能做到以社會需要為己任嗎？是發自內心地喜歡嗎？”
這句話，常俊標從上學時的傾聽者，變成現在的發問者。
只有真正喜歡，才能抵禦枯燥和疲憊。
只有常懷醫者仁心，才能許身一次就是一輩子。
1982年，常俊標從滑縣農村考上河南大學，攻讀有機化學專業。儘管上大學後才第一次見到火車，他卻沒工夫對外面的世界流連忘返，整日泡在教室、圖書館裡。全年級120多名學生，拿獎學金的不過幾個人，但每年都有他。
大學畢業後，好幾家單位想要他，他選擇了繼續攻讀。先是考上河南省科學院化學研究所，攻讀理學碩士，隨後又拿下中國協和醫科大學（現北京協和醫學院）藥物研究所博士學位，併成為美國佐治亞大學藥學院的博士後。
“桃三杏四梨五年，想吃白果一百年”，從小聽熟了老話兒的農村娃知道，那梨樹長得雖然慢，一旦到了豐產期，卻一發不可收拾，果子結得又大又多。
靜，靜。再靜一些。
鄭大的小白樓，是他十幾年來待得比家還多的地方。儘管6年前就任河南師範大學校長，但他一有空就會回來，指導並帶領團隊做實驗。
只要不出差開會，每週六、週日都泡在實驗室；早上8點前到，晚上7點後離開——這樣的生活他堅持了很多年。
做實驗是他這輩子的最大愛好，也是唯一愛好。累了就下樓散步，眉湖潺潺，鳥鳴啾啾，多少思路上的小疙瘩，在一天一萬多步的行走中，捋順了，解開了。
攀登科學高峰沒有捷徑可走。平時說話音調不高、相當溫和的他，聽到“學霸”“藥神”之類的稱呼，立刻皺起眉頭：
“搞科研哪有啥神不神？動手去做永遠排在第一位。”
常俊標讀博士時，師從我國著名藥物化學家謝晶曦。謝老師今年97歲了，自打退休後，在90歲之前的那些年，每年都要來一趟鄭州，一待就是20多天。晚上住在常俊標家，白天一頭扎進實驗室，繼續指導“徒子徒孫”們做實驗，討論學術問題。
這些科學家身上的簡單純粹，有時讓人哭笑不得。
大年初一，常俊標和遠在德國的國際著名結構生物學家柴繼傑通電話。影片接通後，倆人一句拜年的話兒都沒有，打個招呼就開始討論課題進度。
常俊標的妻子祁秀香記得很清楚，這麼多年，夫妻倆一起旅遊的機會，一共有3次，這3次都是專家人才受邀參加的“強制性旅遊”，並且按規定，要攜家屬休假。
“對他們來說，無非是換個地方搞研究罷了。”祁秀香笑著說，別人到景區一般都是看哪兒值得逛，丈夫卻是先找會議室，約上一幫同行討論課題。
吃穿上他一點都不講究，甚至簡單得有些過分。有的衣服洗太多，領子袖口都搓爛了，喊他去買，他總說沒時間。祁秀香只好拿舊衣服作比對，同一個樣式一次買幾件。
即使是現在，一個人在住處時，他最常做的“快餐”，依然是按老家做法，攪上一碗玉米麵糊塗。有時回到鄭州，最想吃的，還是他80多歲的老孃親手包的餃子。
愛笑的祁秀香有時也會“委屈”，丈夫本來是家裡的老大，自理能力很強，結婚後自己卻成了家裡的頂樑柱，被迫學會好多東西。
沒辦法啊，他要想的事兒太多了。團隊裡30多個人，每個人的研究進展他都一清二楚。學生報的資料，幾個月後他還能脫口而出。
“只有簡單純粹，才能保持那份專注和熱情吧。”妻子其實最理解他。
“他教會我們為真理獻出一切”
從本質上看，創新是追求真理的過程。
對於創新藥研發，藥物設計與合成就是創新的第一步。常俊標把這“萬里長征第一步”比喻成“串聯”，意思是說每個環節都重要，每個問題都繞不過去，每一步都是下一步的基礎和前提：
“一旦邁出這第一步，就只能奔想要的結果去，停不下來，也回不了頭。”
自然界的奇妙令人驚歎！人們已知的化學元素不過百餘種，但在方寸之間的實驗臺上，它們跳躍騰挪、交織錯落，能變幻出無盡形態。從那些五顏六色極具對稱美的精靈中，篩選出想要的那一個，這種尋覓和收穫，能帶給人莫大的快樂。
然而，這個過程本身，就意味著一次次嘗試，一次次重來。大多數時候，科研人員很難得到想要的結果。阿茲夫定研究過程中，就曾合成幾千個化合物，開展了無數次實驗。把這龐大的數字溶解到18年的研究旅程裡，每一步都浸透著汗水的鹹澀。
有的反應耗時長，需要不眠不休盯著。怕年輕人瞌睡多，常俊標通常讓他們盯前半夜，自己定好鬧鐘，接手後半夜。
一開始，阿茲夫定研究團隊只有幾個人，跟常俊標大學同班同專業的祁秀香，常常扮演隨時頂上的助手角色。
更常見的是實驗失敗，但趕路的人沒有時間沮喪。“在常老師訓練下，大家早就形成了條件反射，遇到問題馬上去找原因，直到想出新辦法去解決。”鄭州大學有機化學博士孟勇剛說。
絕頂常常隱藏在雲霧中。即使陷在跌倒—爬起—再跌倒的迷陣裡，也要瞄準目標，一次次重振精神往上爬。
有時科研人員甚至需要“自討苦吃”。阿茲夫定進入Ⅱ期臨床試驗後，發現藥物的量效關係不太明顯，需要進一步研究其作用機制，看看藥物在人體內的實際分佈情況。為了儘快拿到結果，常俊標決定自主招募受試志願者，他自己第一個報了名。
祁秀香一開始有點擔心，但她太瞭解常俊標了，這個人不光有主見還很倔，一旦下定決心，九頭牛都拉不動。
“我也報！”
“算我一個！”
包括孟勇剛、鄭州大學化學與分子工程學院教授宋傳軍及已經退休的老教授王慶端在內，8名實驗室成員報了名。常俊標的弟媳、侄子也都自願參加。12個名額很快就報滿了。
就這樣，透過科研倫理評定及全面體檢後，在鄭州大學第一附屬醫院臨床試驗中心，受試者們口服阿茲夫定，透過服藥前後血液中藥物濃度分析結果對比，進一步得出結論：
阿茲夫定能靶向分佈於人外周血單個核細胞（PBMCs），單次用藥後活性代謝物有效維持4—5天；單個核細胞靶向係數是另一種常用藥物的140多倍。
這一結論，為阿茲夫定作為長效口服抗病毒藥物，提供了可靠依據，也對臨床試驗結果給予了合理解釋。
“為了真理獻出一切。常老師是這麼要求的，我們也是這麼做的。”孟勇剛說。
“我想講一個關於創新和堅持的故事”
宋傳軍始終記得10年前那一幕。
春節前的一天，布羅佐噴鈉研發團隊十幾位主要成員，聚在實驗室一張白色桌子旁開會。
當時氣氛凝滯，跟那天的溫度一樣，能把人凍成硬邦邦的一團。
就在這次碰頭會前，研發陷入僵局——做出來的藥物水溶性不好，在體內很難吸收，生物利用度低。滴劑、膠囊，大家嘗試把藥物做成各種製劑，能想的辦法都想了，能做的努力都做了，依然解決不了問題。
討論了幾個小時，還是沒有結果。幾乎所有人都認為，沒路了，失敗了。
十幾年的研究就這樣放棄，著實捨不得。一定還有路子，只是暫時沒有找到。常俊標兩道粗眉擰在一起，看大家都不說話了，他大手一揮：“再堅持半年！”
做成鉀鹽，不就解決水溶性問題了？受一款同類藥物啟發，常俊標提出了新思路。
然而研究團隊發現，這樣做雖然水溶性問題解決了，但又遇上了新困難：做出來的合成物穩定性極低，得不到結晶。
“鉀鹽不行，做成鈉鹽怎麼樣？”常俊標突然提出一個大膽設想。
“這怎麼行？治療血栓的藥哪有做成鈉鹽的？”“鈉離子高會升高血壓，腦梗患者合併高血壓很危險，這樣做不是違背常識嗎？”
……
提議立刻遭到反駁。
“跟日常飲食攝入相比，從藥物攝取的鈉鹽劑量小多了，安全效能夠保證。試試！”常俊標堅持。
大約3個月後，柳條綻綠的時節，瓶頸終於被突破。這一回，藥物的安全性、溶解性、穩定性都實現了，成功了！
意志堅定、敢於創新，這是宋傳君最佩服常俊標的地方。這些年來實驗室“鳥槍換炮”，買了新會議桌，但當年那張簡陋的白桌子，宋傳君一直捨不得扔。每一屆學生來了，他都會帶他們去走廊西頭看它，摩挲著漆面斑駁的桌沿，講起這個關於創新和堅持的故事。
“不是因為有希望才堅持，而是因為堅持才看到希望。”常俊標說，這是他20多年研究體會的一句濃縮。
難離故土，故土難離
2015年，隨著我國藥品監管改革發出“第一槍”，創新的光被點亮了。漸漸地，光越來越強，越來越多攀登者聚攏而來。
在此之前很多年，“在自己的國家做出原研藥”，都是常俊標的夢想。
1998年，博士後學習結束後，面對留在美國任職的邀請，他沒有多想就婉拒了。
的確，那裡的交通、居住、研究條件都很好，工資能拿到國內的10倍。但那種漂泊感始終揮之不去，讓他覺得那是“別人的國家”。
回中國！回河南！
和同在美國工作的鄭州大學宋毛平老師商量後，兩人決定攜妻帶子，一起回國。在新藥研發上打破堅冰，鐫刻上中國人的名字，這對科學家們來說絕不是高調，而是上學時就一點點搭建的夢想城堡。
“咱們國家有的是寶啊！”當年讀博士時，常俊標對謝晶曦教授這句話一直念念不忘。他也像謝老師那樣，遍訪傳統中草藥，尋找創新之源。
讀博時，他從五味子中發現，這個紮根中國的常見中草藥在調節中樞神經抗病毒方面，有很強的活性，但有用成分含量太少，難以開發成新藥。他對這些化合物進行全合成，在國際上首次仿生合成了天然產物五味子醇甲。
儘管“蝸居”河南，這些年來常俊標並不孤單。在他身邊，一群志同道合的人肩挨著肩，一起奔跑在實現目標的路上。這目標，就是讓中國擁有更多有自主智慧財產權的創新藥。
以阿茲夫定為例，不僅在中國，在美國、歐洲都已獲得專利授權。它獨特的“雙靶點”技術，形象來說，就是有兩套“殲滅”病毒的打法，如同導彈一樣，精準進入靶細胞，和那些在外周血液作用的進口藥相比，它的服用劑量僅為百分之一，毒副作用大大降低。
最大限度地為患者祛其病、解其痛、減其負，這就是常俊標的目標，這就是他想做出的藥。
搞科研不是哪一個人的勝負。這些年河南創新環境越來越好，他一直在做各種努力，把越來越多優秀的年輕人帶回來，為生命健康科學這個未來產業，留住更多新生力量。
鄭州大學藥學院副教授王曉娜是常俊標團隊的一員。2014年她從美國威斯康星大學麥迪遜分校完成學業後，在常俊標的招徠下，決定回河南任教。
到鄭大報到的第一天，同一個辦公室的一位老師告訴她，她辦公桌倚靠的那塊牆面，原本有些剝落，是常教授找來膩子、工具，自己動手批好的。
回國兩個多月後，她在國際頂級期刊《JACS》上刊發了一篇論文。由於主要研究是在國外完成的，她沒有多想，就署上了自己和國外導師的名字。後來一個熟人跟她說：常教授在好幾個場合推介你的論文，說是鄭州大學藥學院第一篇《JACS》，口氣特別自豪特別高興，就像他自己的文章一樣。
“常教授特別願意看到年輕人超過他，這一點讓人心生崇敬。”王曉娜說。
從英國布里斯托大學留學歸來，到鄭大任職後，有幾年宋傳君沒有申請到課題經費，常俊標就把自己的經費貢獻出來，買原料、添裝置，盡力不讓實驗室所有年輕老師為錢發愁。
更別提課題研究遇到困難時，只要去問常俊標，他都會掏心掏肺給出建議，毫無保留。
孟勇剛從大三起，就跟著常俊標做研究，“常老師對我們要求很嚴，該掌握的東西沒有掌握，他會不留情面提出批評。”他還總是強調，不讓學生重複自己，要敢於提出新理論、開闢新領域、探索新路徑，不要做母雞羽翼下的小雞，要做虎、做豹，在科學探索的叢林中，走自己的路。
平時不愛說笑的常俊標也有溫情一面。今年中秋節那天，很多學生留下來做實驗，他一下子訂了30多個披薩，陪小年輕們吃了頓開開心心的午餐。
“能遇上這樣的帶領者很幸運，能在這樣純粹、和諧的團隊裡搞研究，很幸福。”這是年輕人發自內心的聲音。
“良藥苦口，惟疾者能甘之。”
對藥物研發者來說，這是一句熟得不能再熟的古語。它深沉凝重，也令人燃燒沸騰。
衝破迷霧，從結構式的千萬次拼接中，收穫自主智慧財產權的創新藥，是一種甜。
研發更多新藥好藥，幫助患者重獲健康，是更大的甘甜。
只要人間還有病痛，研發者們就會開闢新的探險路線。於苦旅中尋甘甜，雖萬難其猶未悔。
新的更高的山峰，正等待他和他們攀登。
編輯：王丹丹
