撰文丨莜
責編丨翊竑
嗎啡是臨床常用鎮痛藥，因其高成癮性而應用受限【1】。根據國家藥品監督管理局釋出《國家藥物濫用檢測年度報告（2016 年）》顯示，嗎啡為濫用/使用最多的前5種醫療用藥品之一，嚴重危害了公共健康。成癮性藥物如嗎啡、可卡因最初用藥會帶來欣快感和獎賞效應【2】，即成癮藥物的正性強化效應；這種欣快感驅使個體進一步攝取藥物，而撤藥後會引起一系列不適的生理狀態（胃腸道症狀等）和負性情緒 (焦慮、抑鬱等) ，個體為了緩解這種不適會進一步獲藥，即負性強化效應【3-4】。正性強化和負性強化的迴圈交替促進嗎啡依賴的狀態。藥物從最初獎賞過渡到藥物依賴的過程伴隨著大腦神經環路可塑性的改變，解析阿片類藥物嗎啡戒斷誘發負性強化的機制，緩解戒斷帶來的負性情緒，能夠為治療成癮、防止濫用提供新的干預靶點，具有重要科學和社會意義。
2021年10月12日，復旦大學腦科學研究院馬蘭院士團隊在Molecular Psychiatry線上發表了題為CRHCeA→VTA inputs inhibit the positive ensembles to induce negative affect of opiate withdrawal的文章。該研究發現，中央杏仁核CeA的CRH神經元透過抑制性環路調控VTA嗎啡獎賞經歷啟用的神經元叢集，介導阿片類藥物嗎啡戒斷誘發負性強化，詳細闡述了成癮性藥物嗎啡負性強化的細胞叢集和環路機制。
在研究中，作者使用即早基因驅動的標記技術標記了中腦邊緣系統的重要腦區腹側被蓋區（VTA）嗎啡初次暴露啟用的神經元叢集（嗎啡神經元叢集），發現VTA嗎啡神經元叢集偏向性地投射到伏隔核（NAc）腦區，啟用VTA嗎啡神經元叢集能夠促進NAc多巴胺的釋放，引發小鼠的自給光行為，介導了多巴胺依賴的正性強化效應。同時，電生理記錄顯示慢性嗎啡給藥戒斷增強了嗎啡神經元叢集接收的抑制性輸入，抑制嗎啡神經元活性會加重嗎啡戒斷誘發的條件位置厭惡和焦慮行為，而啟用嗎啡神經元叢集能夠緩解嗎啡戒斷帶來的厭惡和焦慮負性情緒，提示編碼嗎啡獎賞的正性神經元叢集功能受到抑制，是導致嗎啡負性強化的原因。
那麼嗎啡接收的抑制性環路輸入來源於何處？作者透過電生理和逆行示蹤發現CeA腦區的促腎上腺皮質激素釋放激素CRH神經元能夠偏向性地調控VTA嗎啡神經元叢集，並且這種偏向性的抑制性連線在嗎啡慢性給藥後特異性增強，從而介導嗎啡戒斷誘發厭惡和焦慮的負性情緒。為了探究這種神經環路的重塑涉及的具體分子機制，作者使用藥理學干預和CRISPR基因編輯的手段抑制嗎啡神經元叢集上的CRHR1受體，發現能夠顯著減弱CRHCeA→VTA的抑制性輸入，從而緩解嗎啡戒斷誘發的負性強化。
善惡一念之間，原本編碼藥物正性獎賞效應的VTA嗎啡神經元叢集在慢性嗎啡給藥後，由於CRHCeA→VTA抑制性輸入的特異性調控，誘發負性的情緒狀態。這項研究以阿片藥物啟用的神經元叢集為切入點，從神經環路的異常重塑角度出發，為情緒的病理性改變提供了新視角，為阿片類藥物成癮的治療提供了新的策略。
圖1. 抑制性環路調控VTA嗎啡神經元叢集介導負性強化
復旦大學腦科學研究院博士後江長優為本文的第一作者，基礎醫學院博士研究生楊霄和何觀虹為本文的共同第一作者。腦科學研究院的馬蘭教授與王菲菲教授為本文的通訊作者。本文的合作者還有來自復旦大學附屬華山醫院的毛穎教授和徐文東教授。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41380-021-01321-9
製版人：十一
參考文獻
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