撰文 | 英成
責編 | 翊竑
食管鱗癌的發病率在不同地區間差異巨大【1】 ，過去認為不同地區間的生活習慣特徵及環境因素差異可能是食管鱗癌的相關風險因素【2】 ，但這些因素均不足以解釋食管鱗癌的發病率差異【3】 ，亟需探索其背後的機制及原因。
2021年10月18日，英國Wellcome Sanger Institute的Michael R. Stratton教授研究組在Nature Genetics上發表題為Mutational signatures in esophageal squamous cell carcinoma from eight countries with varying incidence的研究論文，基於來自8個國家的552例大佇列食管鱗癌患者的血液樣本，採用全基因組測序系統揭示了食管鱗癌的突變譜。結果表明，食管鱗癌突變譜在多個國家中較為相似。有趣的是，雖然吸菸、酒精等危險因素表現出特異的突變指紋，但對整體突變負荷影響較小。相反，作者發現APOBEC相關突變約佔整體突變負荷的四分之一，可能是食管鱗癌發生發展的潛在重要因素。
在這項研究中，研究者採集了來自巴西、中國、伊朗、日本、肯亞、馬拉維、坦尚尼亞、英國的552例食管鱗癌患者的血液樣本，並利用全基因組測序全面表徵其突變譜。整體上來說，突變負荷存在一定異質性，其中單鹼基突變（single-base substitution，SBS）範圍為1191至62240（中位：10709），雙鹼基突變（doublet-base substitutions，DBS）範圍為2至260（中位：35），插入/缺失（indel, ID）突變範圍為27至64358（中位：753）。重要的是，排除超突變等離群值後，不同國家之間的突變特徵差異較小。
研究者進一步利用SigProfilerExtractor演算法提取了de novo突變指紋，其中大部分可在Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) 【4】 中找到參考。有趣的是，6條COSMIC參考指紋可解釋>80%的食管鱗癌突變負荷（包括SBS1、SBS2、SBS5、SBS13、SBS18、SBS40）。其中，SBS2和SBS13可能與APOBEC胞嘧啶脫氨酶家族活性有關，並存在於大多數樣本中（88%和91%），且約佔整體突變負荷的25%，表明APOBEC可能與食管鱗癌的發生發展密切相關。研究者深入探索了APOBEC相關突變是否是克隆性的，發現APOBEC更常見於亞克隆。
為了探索食管鱗癌的驅動突變，研究者共鑑定了38個基因，包括已知的食管鱗癌驅動程式（例如TP53、CDKN2A、PIK3CA、NFE2L2、NOTCH1）。其中，最常見的突變基因是TP53（佔比91%）。在飲酒者及對照的TP53精細分析表明，飲酒與SBS16特徵譜的突變富集有關。研究者進一步探索了突變負荷和已知食管鱗癌風險因素的關聯。迴歸分析表明，吸菸與DBS2、ID3和de novo單鹼基突變SBS288I有關，飲酒和SBS16 和 ID11相關。研究者進一步分析了APOBEC和食管鱗癌風險因素之間的關聯。結果表明，常見風險因素如吸菸、酒精等與APOBEC無顯著關聯。此外，研究者還分析了食管鱗癌和胚系突變的關聯，發現APOBEC3區域的30-kb缺失、酒精代謝酶ALDH2胚系突變、BRCA2胚系突變有一定相關性。
綜上，這項工作基於大樣本、多佇列的全基因組測序，相對全面地覆蓋了不同發病率、不同危險因素偏好的食管鱗癌人群，揭示了APOBEC 驅動突變是大多數食管鱗癌發生發展的重要因素。重要的是，這項工作表明，不同地區間的食管鱗癌發病率差異不能被吸菸飲酒等危險因素相關的基因突變所解釋，而APOBEC的突變情況才是關鍵因素。
圖1. 本研究技術路線
圖2. 食管鱗癌驅動基因的突變譜
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00928-6
製版人：十一
參考文獻
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