*僅供醫學專業人士閱讀參考
ESMO、CSCO結直腸癌免疫治療熱點追蹤，恩沃利單抗療效資料更新！
當前免疫治療已經成為預後較差的晚期腸癌的一大熱點，特別是微衛星高度不穩定（MSI-H）型腸癌的免疫治療已經成為新的標準治療方案。恩沃利單抗是我國自主研發的皮下注射PD-L1抗體，相比現有PD-1/PD-L1抑制劑，在給藥方式、安全性等方面均具有優勢，近期更新的臨床II期註冊研究中，恩沃利單抗展現了其良好的療效。鑑於此，“醫學界”邀請到北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科李健教授，對恩沃利單抗的研究成果進行解讀和分享。
免疫治療價值凸顯，
ESMO最新研究進展帶來全新啟示
李健教授分享道：“結直腸癌的免疫治療與其他消化道腫瘤相比，發展的道路較為艱難和緩慢。MSI-H/錯配修復缺陷（dMMR）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者是免疫治療明確有效的人群，近期的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）中有關結直腸癌免疫治療也主要集中在以下幾個方面：
- 除了KEYNOTE-177研究外，今年的CSCO大會上還報道了沈琳教授牽頭的恩沃利單抗II期臨床研究，研究結果顯示，恩沃利單抗治療MSI-H/dMMR的晚期實體瘤患者，尤其是腸癌患者取得了良好的療效。
- ESMO大會上更新了國際上的資料，資料顯示，MSI-H實體瘤患者在各線接受免疫或者雙免聯合治療均可獲益。
- 免疫治療嘗試在MSI-H腸癌患者中陣線前移，例如區域性晚期患者(II/III期)在術前接受新輔助治療等。一項II期臨床研究（AVANA，NCT03854799）證實術前標準新輔助放化療聯合PD-L1單抗治療在區域性晚期直腸癌患者中顯示出良好的臨床療效，且安全可控，但仍需進一步隨訪以獲得預後資料。
- 一項隨機對照研究納入了微衛星穩定型（MSS）的人群，對比單獨使用化療以及化療聯合免疫治療的療效，最後的研究結果雖然顯示客觀緩解率（ORR）沒有顯著改善，但是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）得到了延長。
這些研究提示，我們對於所謂的‘冷腫瘤’，更需要關注患者OS的改善。臨床中我們會注意到，有些患者在接受免疫治療之後，似乎沒有獲得明顯的腫瘤緩解，但是OS卻獲得了改善。而針對MSI-H患者，免疫治療可以明確使這部分患者獲益，在新輔助治療中的初步嘗試也得到了良好的臨床療效。恩沃利單抗II期臨床研究的驚豔資料更是為這部分患者帶來了全新的治療希望。”
恩沃利單抗提高用藥便捷性，
最新隨訪資料展現療效優勢
恩沃利單抗是皮下注射的PD-L1抗體，已提交上市申請的適應證為既往標準治療失敗的MSI-H/dMMR晚期結直腸癌、胃癌及其他晚期實體瘤，作為恩沃利單抗註冊臨床II期研究的主要研究者之一，李健教授表示：“恩沃利單抗從藥物的設計上就和別的免疫治療藥物存在不同之處，恩沃利單抗是皮下注射的PD-L1抗體，這意味這我們可以很便捷地為患者進行注射給藥。我們常說腫瘤治療目標是將之變成慢性病，但是慢性病的管理上，給藥的方便是很重要一點，如果能像糖尿病患者一樣皮下注射胰島素，這樣也可以大大地提升患者用藥的便捷程度，而恩沃利單抗就很好地實現了這一目標。此外，II期研究的資料顯示，恩沃利單抗的安全性很好，患者不會出現類似的輸液反應。從整體的安全資料來看，比較嚴重的3級不良事件發生率較低，免疫相關性肺炎、心肌炎、垂體炎等，幾乎沒有出現。
大家最關注的療效資料顯示[1]，納入的103名患者MSI-H/dMMR患者二線以上治療的ORR為42.7%，PFS為11.1個月，1年OS率為74.6%。療效與已獲批的PD-1抑制劑基本相當，體現恩沃利單抗的良好治療價值。這也表明恩沃利單抗在做到皮下給藥的同時，安全性和療效同樣十分可觀。在今年的CSCO大會上，我們更新了恩沃利單抗II期臨床試驗的最新資料，中位隨訪時間延長後，ORR達到了44.7%，這個數字也給予了我們很大的信心。我想未來恩沃利單抗在臨床上會創造出更具價值的應用前景。”
恩沃利單抗助力老年患者後線治療，入組後腫瘤顯著消退
李健教授分享了一例他印象非常深刻的老年患者，他談到：“我們中心入組的病例中有不少偏老年的患者，我印象深刻的患者是其中一位76歲女性，她2013年因‘乏力納差伴貧血（HGB=60g/L）’就診，2013年7月17日在外院診斷為結腸癌、大網膜轉移、不全性腸梗阻。她的治療經過比較曲折，那時還缺乏免疫治療的藥物，因此她接受了術前新輔助化療，當時療效評估為疾病穩定（SD），隨後患者行剖腹探查+橫結腸癌根治切除手術，腫瘤病理分期為pT3N0（IIA期）。術後患者接受輔助化療3週期，但是不久後相繼出現了盆腔轉移、脾轉移、右側髂窩轉移。這也比較符合MSI-H患者的特點，這類患者普遍對化療不敏感，容易出現腹盆腔、腹膜轉移。而患者術後出現轉移後，便一直在自行服用中藥，未接受規範治療。
入我院就診後，我們為患者進行基因檢測，結果顯示，患者為KRAS/NRAS/BRAF野生，MSI-H。
由於符合入組條件，患者於2018年9月30日入組“恩沃利單抗單藥治療 dMMR/MSI-H 晚期結直腸癌及其他晚期實體瘤患者的臨床療效和安全性的多中心 II 期臨床研究”。於2018年11月5日起開始皮下注射恩沃利單抗150mg（d1、8、15、22，q28d），治療至2021年8月4日。治療期間無嚴重不良反應，患者病灶較治療前顯著縮小，達到完全緩解（CR），提示恩沃利單抗具有較好的療效。”
患者CT結果
恩沃利單抗有望造福更多實體瘤患者，助力實現抗癌願景
李健教授談到恩沃利單抗的應用前景和未來的探索方向，他分享道：“恩沃利單抗在II期臨床試驗中取得了良好的療效和安全性，我們希望它能夠在結直腸癌領域，甚至其他的實體瘤中能夠拓寬適應證，造福更多的患者。
本次II期臨床試驗納入的是二線之後的治療患者，我們也很希望看到恩沃利單抗在MSI-H的結直腸癌患者中能夠陣線前移，爭取能夠推及到一線治療，甚至術前新輔助治療。同時，對於MSS的患者我們也希望恩沃利單抗能夠起到其治療作用。除了腸癌患者，其他的實體瘤只要有機會接受免疫治療，恩沃利單抗都有可能進行進一步探索。目前已經開始嘗試了軟組織肉瘤的治療，這些資料出來以後，我想對於我們探索恩沃利單抗在其他的實體瘤中的使用會帶來更多的信心。在未來過程當中，我們希望能夠開展更多的臨床研究專案，造福更多的患者，這是我們共同的目的和願景。”
專家簡介
李健 教授
北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科，主任醫師，博士生導師
CSCO臨床研究專委會常委兼秘書長
CSCO大腸癌專委會常委
CSCO胃腸間質瘤專委會副主委
中國抗癌協會大腸癌專委會委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會常委兼副秘書長
中國醫師協會胃腸間質瘤專委會副主委
中國醫師協會MDT專委會常委
參考文獻：
[1].Papadopoulos K P, Harb W, Peer C J, et al. First‐in‐Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single‐Domain Anti‐PD‐L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors[J]. The Oncologist, 2021.
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
