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研究報告表明中國真實世界中mCRPC患者可以從奧拉帕利治療中獲益
十月南京，丹桂飄香，第28屆全國泌尿外科學術會議於10月22日-24日在南京成功召開。
值此中華醫學會泌尿外科學分會成立40週年盛會之際，全國泌尿外科精英雲集，分享前沿學術進展和臨床實踐經驗；
在男性生殖腫瘤學分會場上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的薛蔚教授團隊
首次口頭報告了1項奧拉帕利真實世界研究資料，這是首次報道奧拉帕利在中國人群的研究資料，下面讓我們一睹為快。
晚期前列腺癌是老年男性健康的重要殺手，幾乎所有未能取得根治的前列腺癌最終都會進展至腫瘤晚期——轉移性去勢抵抗階段性前列腺癌（metastasis castration resistant prostate cancer, mCRPC）。在mCRPC階段，腫瘤會表現出多種基因水平的結構和功能異常，其中同源重組修復基因（Homologous Recombination Repair，HRR）突變是常見的突變型別之一[1]。
隨著以HRR突變為靶點的藥物PARP抑制劑的誕生，特別是2021年6月PARP抑制劑奧拉帕利在中國獲批用於攜帶BRCA基因突變，既往阿位元龍或恩扎盧胺治療失敗的轉移性去勢抵抗前列腺癌患者，晚期前列腺癌患者的治療迎來新的轉機，但尚未有在中國前列腺癌患者中的資料報道。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院董柏君博士報告了奧拉帕利在真實世界的療效，該研究是上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海第十人民醫院、溫州醫學院附屬第一醫院三個中心合作開展的回顧性研究。
前列腺癌已經步入了精準診療，如何為mCRPC患者選擇更合適的治療是目前臨床醫生最為關注的課題，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院對此開展了深入的探索。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院既往的多中心小樣本基於外周血ctDNA多基因靶向測序mCRPC分子特徵的多中心研究發現，mCRPC患者存在較多的基因組改變，其中AR通路為56.7%，DNA損傷修復通路基因突變頻率為61.7%，
神經內分泌分化相關基因TP53、RB1為16.7%[2]。
在後續的擴大樣本mCRPC精準治療佇列中，發現中國人群CDK12的突變頻率顯著高於歐美人群，攜帶CDK12突變的患者疾病進展快速，對新型內分泌治療應答不佳；對於攜帶BRCA突變的mCRPC患者，奧拉帕利治療顯著延長其無進展生存（mPFS：10.7月）[3]。
此外，該研究證實mCRPC患者中配對組織樣本和血漿樣本的基因檢測結果陽性一致性高達91.7%[3]，而奧拉帕利III期註冊臨床研究PROfound中組織和血漿配對樣本的檢測陽性一致性為82%[4]；國內外的資料充分說明對於不能提供組織樣本或組織樣本檢測失敗的mCRPC患者，血漿ctDNA樣本基因檢測是可靠的選擇。
此次的研究納入2017年12月到2021年6月期間39名自發接受奧拉帕利單藥或聯合阿位元龍治療的mCRPC患者，患者初次診斷時腫瘤負荷高，81.8%的患者存在骨轉移，87.2%的患者接受過新型內分泌治療，61.5%的患者接受過多西他賽化療。18名患者攜帶至少一個HRR基因致病突變，21名患者為HRR突變陰性；這些陰性患者部分攜帶HRR意義未明突變（Variant of Uncertain Significance，VUS）或其他DNA修復通路致病突變，由於缺少其他治療方案可供選擇，患者同意接受奧拉帕利治療。
分析發現，總人群中40%的患者取得PSA50緩解，中位PSA無進展生存時間是3.1月。50%的HRR陽性患者取得PSA50緩解，PSA無進展生存5.3月；其中攜帶BRCA2突變的患者的獲益最為顯著，中位PSA無進展生存達9.5個月。PROfound研究中攜帶HRR基因突變人群在接受奧拉帕利治療後PSA50緩解率為30%[3]，可見中國mCRPC患者在真實世界的治療中可達到與研究中類似甚至更好的療效。
同時在31.1%的HRR突變陰性的患者中也觀察到了PSA緩解，治療有效的突變陰性患者主要是攜帶HRR意義未明突變和其他DNA修復通路基因致病突變的患者。進一步分析發現3個臨床意義未明突變位點透過計算機SIFT軟體預測為對蛋白功能有害，而攜帶這些突變的3例患者均有較長的PSA緩解和PSA無進展生存，提示對於意義未明突變未來需要更加深入的基因解讀，攜帶意義未明突變的患者可以考慮用藥。在研究分析中，觀察到多例接受奧拉帕利治療後有效時間超過1年的長生存患者，提示即使在mCRPC二線接受奧拉帕利治療，仍能夠有長期的獲益。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院董博士研究報告表明中國真實世界中mCRPC患者可以從奧拉帕利治療中獲益，治療效力與III期臨床試驗類似；此外，在攜帶HRR意義未明突變和其他DNA修復通路基因突變的人群中也觀察到了奧拉帕利的治療效果，提示對於意義未明突變需要更加深入的基因解讀，可以根據患者情況考慮用藥。
專家簡介
薛蔚 教授
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院副院長
泌尿科主任
主任醫師、教授、博導
上海市領軍人才
上海工匠、上海醫務工匠
上海市優秀學術帶頭人
上海醫學領軍人才
中華醫學會泌尿外科分會 常務委員
上海市醫學會泌尿外科分會副主任委員
上海市泌尿外科臨床質控中心主任委員
中國醫療保健國際交流促進會腔鏡內鏡外科分會副主任委員
中國醫師協會泌尿外科分會委員
中華醫學會泌尿外科分會 微創學組副組長
《中華泌尿外科雜誌》 、《上海醫學》編委
美國MD Anderson癌症中心訪問副教授
研究方向介紹：長期從事前列腺腫瘤的臨床及基礎研究，臨床上包括受激拉曼光譜在前列腺癌病理成像中的研究；PSMA-PET-CT、基於組織基因檢測與前列腺癌根治術後BCR、復發轉移相關性研究；新輔助化療治療區域性進展性以及寡轉移前列腺癌研究；轉移性前列腺癌系統治療聯合或不聯合冷凍消融局灶治療的療效研究等。基礎研究圍繞前列腺癌的復發和轉移，在腫瘤細胞及微環境的代謝和免疫中探討關鍵細胞轉導通路在腫瘤進展中的作用。主持國家自然基金、上海市科委、上海市申康醫院發展中心等各級課題9項，共發表論文 51 篇，其中 SCI 收錄 30 篇，IF >5 分論文 11 篇，參編著作3部，申報發明專利1項，參與編寫中國前列腺癌診療專家共識8項。
專家簡介
董柏君 博士
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿科副主任醫師，博士，碩士生導師
美國MD安德森癌症中心博士後
中國臨床腫瘤學會前列腺癌專家委員會委員
中華醫學會泌尿外科分會基礎研究學組委員
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會前列腺癌學組委員
中國抗癌協會腫瘤標誌專委會腫瘤多學科診斷協作組常務委員
中國抗癌協會腫瘤介入消融專家委員會委員
《中華泌尿外科雜誌》通訊編委
《BJUI 中文版》編委會秘書長
主要從事泌尿系腫瘤特別是前列腺癌的臨床診治和研究，擅長前列腺精準、無痛、靶向穿刺，前列腺癌機器人輔助/腹腔鏡下保留功能根治手術，前列腺癌冷凍消融/高能聚焦超聲/奈米刀等超微創手術，前列腺癌的分子診斷和精準診療，去勢抵抗前列腺癌的個體化治療，神經內分泌分化前列腺癌的綜合診治等。
以負責人申請國家自然基金面上專案1項、上海市科委等省部級科研專案3項、上海市衛健委和市教委專案各1項，以第一或通訊作者發表SCI收錄論文50篇。參與編寫中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南(2019版)（前列腺癌篇，科學出版社，2020/10）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）前列腺癌診療指南2020（人民衛生出版社，2020/09），以及泌尿男生殖系統腫瘤多學科團隊診治組織與實施規範中國專家共識（2020版）等8項前列腺癌診療相關中國專家共識。獲2017年上海市人才發展資金資助，2019年上海市教委高峰高原學科建設計劃研究型醫師資助，上海市醫學會泌尿外科分會“2019青年英才”，2020中國癌症防治年度大會“人民好醫生（泌尿腫瘤領域）金山茶花·傑出貢獻”稱號
參考文獻：
[1].Abida, W., et al., Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making. JCO Precis Oncol, 2017. 2017.
[2].Fan L, Fei X, Zhu Y, et al. Comparative Analysis of Genomic Alterations across Castration Sensitive and Castration Resistant Prostate Cancer via Circulating Tumor DNA Sequencing. J Urol. 2021;205(2):461-469. doi:10.1097/JU.0000000000001363
[3].Dong B, Fan L, Yang B, et al. Use of Circulating Tumor DNA for the Clinical Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Multicenter, Real-World Study. J Natl Compr Canc Netw. 14 2021:1-10. doi:10.6004/jnccn.2020.7663
[4].Kim Chi et al. concordance of BRCA1,BRCA2 and ATM alterations identified in matched tumor tissue and circulating tumor DNA in men with metastatic castration-resistan t prostate cancer screened in the PROfound study. 2021 Annual Meeting of ASCO-GU abstract 26
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