研究背景：
有關胃癌二線治療相關研究多年來並不鮮見，但由於胃癌生物學特性過於複雜，到目前為止，除外雷莫西尤單抗（Ramucirumab）與紫杉醇聯合取得了陽性結果，其他大部分靶向治療及免疫治療的研究都以失敗告終。[1,2,3] 因此，中國晚期胃癌的二線治療迫切需要標準治療方案。
雷莫西尤單抗是一種人類IgG1單克隆抗體，透過特異性結合血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2），抑制VEGFR-2活化，從而抑制配體誘導的內皮細胞增殖和遷移，最終抑制腫瘤血管生成。2014年RAINBOW全球研究的成功使雷莫西尤單抗聯合紫杉醇在多個國家獲批晚期胃癌二線治療適應症。但當時由於種種原因，RAINBOW研究未有中國患者入組，因此研究者又針對以中國人為主的亞洲人群開展了RAINBOW的橋接研究——RAINBOW-Asia研究。
研究方法：
RAINBOW-Asia是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，在中國、馬來西亞、菲律賓和泰國的32箇中心進行，研究總共入組了440例患者，按2：1 比例分到雷莫西尤單抗+紫杉醇組或安慰劑+紫杉醇組。其中入組的中國患者共392例，佔全部患者的近90%，因此這項研究對指導雷莫西尤單抗在我國臨床實踐的應用有非常好的參考價值。
RAINBOW-Asia是RAINBOW的橋接研究，研究目的為了驗證雷莫西尤單抗+紫杉醇在東亞人群中的有效性，驗證PFS和OS獲益與RAINBOW研究相一致。該橋接試驗的共同主要終點是PFS和OS，預設試驗成功的終點為OS的風險比<1並且PFS的nominal p值<0.05，基於橋接試驗的特點，未對OS預設統計檢驗效能。將PFS作為共同的主要終點目的是加速新藥應用提交，因為中國迫切需要二線胃癌標準治療方案，這也符合中國監管機構原則。
研究按照ECOG 評分（0和1）和腹膜轉移有無進行隨機分層。ITT患者群體進行有效性分析。所有至少接受一個劑量的研究治療的患者進行安全性分析。此外，研究設定了在至少256例PFS事件發生後進行中期分析。
主要研究結果解讀：
1、RAINBOW-Asia研究實現了主要研究終點：
從2017年3月2日到2020年6月30日，440位一線接受化療（鉑類+氟尿嘧啶類±蒽環類）後疾病進展的胃癌患者，隨機接受雷莫西尤單抗聯合紫杉醇（n=294）或安慰劑聯合紫杉醇（n=146）治療。試驗組較對照組的中位PFS延長，分別為4.14個月和3.15個月，HR=0.765，P=0.0184。中位OS及客觀緩解率（ORR）亦有改善，兩組mOS分別為8.71個月和7.92個月，HR=0.7426；ORR分別為26.5%和21.9%。研究整體得到了陽性結果，也顯示出與RAINBOW試驗一致的OS獲益趨勢。這意味著莫西尤單抗聯合紫杉醇化療極有可能成為一箇中國晚期胃癌標準二線治療方案。
2、作為RAINBOW的橋接試驗，OS未實現統計學優效的原因分析
作為RAINBOW的橋接試驗，儘管HR的明顯獲益及PFS的顯著延長足以說明研究獲得了陽性結果，但是，和RAINBOW研究結果（OS: 9.6個月 vs 7.4個月，P=0.017）不同的是，RAINBOW-Asia研究的試驗組OS差異未達統計學意義（P=0.7426）。除兩項研究中入組的患者基線預後特徵存在一定差異之外，推測主要和更多的亞洲患者接受了後續治療有關。同時，進一步分析顯示RAINBOW研究中的亞洲亞組、非亞洲亞組、以及RAINBOW Asia研究人群接受後續治療的比例分別為66% vs. 36% vs. 55%，而相對應的，三組患者的OS分別為10.5個月、5.9個月和7.92個月。儘管RAINBOW-Asia研究中，試驗組和對照組患者出組後接受至少一個後續治療的患者比例分別為54% 和 56%，二者相似，但均相對較高，顯示胃癌治療手段的不斷研發以及後續治療的豐富，稀釋了RAINBOW Asia試驗中雷莫西尤單抗帶給患者帶來的長期生存受益，未能如同7年前RAINBOW研究一樣顯示存在統計學意義的OS獲益。
3、雷莫西尤單抗在亞洲人群的安全性良好
安全性方面，RAINBOW-Asia研究的不良反應發生情況也基本和RAINBOW研究一致，其中試驗組和對照組患者≥3級治療相關不良事件（TRAE）包括中性粒細胞減少（54% vs 39%）、白細胞減少（43% vs 29%）、貧血（16% vs 17%）、高血壓（7% vs 6%），以及粒缺發熱（6% vs <1%）。兩組的不良反應均以化療毒性為主，與抗血管治療相關的高血壓發生率並沒有明顯增加。
此外，胃癌抗血管生成治療的療效預測標誌物一直是亟需探索的方向。本研究的不足之處在於缺少相關標誌物的研究，包括未收集基線腫瘤的Lauren分型。
4、RAINBOW-Asia研究的臨床實踐意義
傳統臨床試驗目的通常是要達到差異有統計學意義，橋接試驗只需要證明藥物在新地區的安全性和有效性特徵與原地區具有“相似性”。RAINBOW-Asia研究作為RAINBOW的橋接試驗，試驗組PFS顯著延長，同時顯示出與全球註冊臨床試驗RAINBOW一致的OS獲益（HR=0.963），達到了預設的研究終點。作為迄今為止胃癌領域唯一一個獲得陽性結果的二線靶向藥物，雷莫西尤單抗在國內的上市申請已經獲NMPA受理，申報適應症為晚期胃或胃食管結合部腺癌二線治療，亦可能成為二線研究的標準對照，同時需要接受未來的衛生經濟學考量。
除雷莫西尤單抗聯合紫杉醇之外，抗血管生成藥物聯合其他化療或者免疫藥物在胃癌二線的臨床研究正在如火似荼地開展中，一項在日本進行的 II期臨床試驗探索了雷莫西尤單抗+紫杉醇+納武利尤單抗二線治療晚期胃癌的療效，顯示出頗具前景的抗腫瘤活性，達到了主要終點，ORR 37.2% ，6個月PFS率 46.5%。中位OS 13.1個月，其中PD-L1 CPS≥ 1的患者中位OS 13.8 個月，<1的患者中位OS 8.0個月 。另外， 一項VEGFR小分子抑制劑呋喹替尼聯合紫杉醇二線治療晚期胃癌的臨床試驗正在中國開展，有望為晚期胃癌二線治療提供更多選擇。
基於Checkmate-649和ATTRACTION-4兩項研究結果，PD-1抑制劑納武利尤單抗在晚期胃癌一線治療的地位基本確定，並且隨著國內多個PD-1抑制劑臨床試驗的開展，會有越來越多的胃癌患者一線接受免疫治療。因此，未來胃癌二線的臨床試驗需要更加專注於PD-1抑制劑耐藥後的患者，如何探索免疫治療對腫瘤微環境的改變，對抗血管治療療效的影響、如何研發逆轉耐藥策略將是未來研究中需要明確的問題。
結論：
據作者團隊所知，RAINBOW-Asia研究是第一個也是目前唯一在以中國患者為主的晚期胃癌二線人群中確證抗血管生成治療臨床獲益的III期研究。研究達到了預設的主要終點，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇二線治療晚期胃癌顯示出與全球關鍵註冊臨床試驗一致的有效性和安全性。結合全球 RAINBOW研究的資料，支援雷莫西尤單抗+紫杉醇在中國晚期胃癌二線人群中的應用。總之，當前晚期胃癌一二線治療格局逐步確立，未來的臨床研究中，如何最佳化療效、克服耐藥、精準篩選人群需要進一步探索，從而進一步改善患者的臨床結局。
