康熙五十九年，清朝和準噶爾部發生戰爭，當時依附於準噶爾部的額敏和卓在自己兩個兄長接連被策妄阿拉布坦殺害後，孤身一人的他選擇歸順清朝。雍正年間他和準噶爾人正面交鋒，守城四十餘天，消滅敵軍兩百多人後，為了避免被準噶爾報復，額敏和卓把自己的隊伍遷徙到了甘肅地區生活，被雍正封為札薩克輔國公。
到乾隆年的時候，乾隆決定一次性解決讓人頭疼的準噶爾問題，額敏和卓被乾隆看中，乾隆認為他是當地人，更加熟悉地形和形勢，也更能說服當地人。於是就讓他帶著三百多人到伊犁去參加大部隊討伐達瓦齊，雖然人不多，但是額敏的隊伍卻十分勇猛，遇到敵人都是直接衝鋒殺敵，由於表現出色，額敏被封為鎮國公。
乾隆二十一年，輝特部臺吉巴雅爾叛亂，當時已經投奔清朝的莽噶裡克表面上要出兵跟著清朝平定巴雅爾，實際上和巴雅爾暗中勾結殺害了寧夏將軍和起。清廷大怒，派遣大軍壓境平定叛亂，額敏和卓帶兵出戰，照樣表現得十分英勇，出色的表現被乾隆封為貝子，把莽噶裡克部分土地劃分給了額敏。
後面乾隆還授額敏為參贊大臣，跟著兆惠一起處理軍務。他還專門強調說額敏為人不僅很謹慎還勇猛，在回部生活佔據很大的優勢條件，所以把回部的事情都交給額敏和雅爾哈善兩個人全權處理。乾隆二十三年額敏已經六十四歲了，雖然戎馬一生的他卻沒有絲毫的老態，在大小和卓戰役攻打庫車的時候全然身先士卒，帶著自己的手下衝鋒陷陣，雖然不幸被流箭所傷，但是還是拿下了城池。
後面跟著兆惠一起帶著士兵進攻葉爾羌，敵多我少的情況下也沒有退縮，雙方大戰最後被敵軍包圍，經歷了十天的拉鋸戰終於在清軍援軍到來之後擊退敵人，如此表現讓乾隆很是高興，於是額敏被封為郡王品級。
次年依舊跟著兆惠再次進軍葉爾羌等地，清軍一路上見神殺神，以雷電之勢佔領了葉爾羌和喀什噶爾兩座城池，追擊逃竄的敵軍到帕米爾地區，雙方再次展開戰鬥，最終敵軍主力被消滅，小和卓的屍體也被素勒坦沙獻出，由此標誌大小和卓叛亂最終平定。
而被乾隆看中的額敏則是留在葉爾羌管理當地人的事務，葉爾羌作為當時天山南部人口最多且經濟最發達的地區，在戰後需要恢復正常秩序，額敏接手後出臺了一系列政策來安置流民，興修水利，開墾荒地等，使葉爾羌開始恢復甚至比以前更繁華。
乾隆二十九年去北京覲見乾隆，被賜乾清門行走，第二年烏什發生小規模武裝叛變，額敏上奏乾隆請求帶兵作戰，於是已經七十歲的額敏帶著兒子們在或前線或後勤奔走。
乾隆三十二年，乾隆將額敏留在北京御前行走，一待就是五年，額敏在乾隆三十七年的時候請求回鄉養老得到批准，乾隆四十二年，已經八十三歲的額敏在鄉病逝，乾隆特意派人前往祭奠，准許他的郡王爵位由兒子承襲，同時為了表彰他的一生功績在紫光閣掛其畫像並親自題詞。
