“ 類器官的分化、自組織和形成獨特、複雜、生物學相關結構的能力使它們成為體外發育、疾病發病機制和藥物篩選平臺的理想模型。”
01
類腦器官模型
大腦是一個極其複雜的器官，理解人類大腦的複雜性和闡明大腦功能缺陷如何表現為神經、認知和精神障礙是最引人矚目的科學問題。傳統上有兩個障礙阻礙著這兩項工作:大腦的複雜性和獲取人類神經組織的困難。因此，大量的神經科學研究採用了模型系統，包括分離神經元和實驗動物的使用。雖然這些方法定義了一些神經生物學和神經生理學的基本原理，但它們有固有的缺點。神經元培養缺乏天然腦組織的結構，這限制了對不同細胞型別間相互作用的研究。人類和其他動物之間的物種差異決定了後者產生的資訊不一定能推廣到前者。類腦器官是一項相對較新的技術，在一定程度上解決了這些問題，被認為有可能改變大腦及其相關疾病的研究方式。2013由Lancaster MA 等人報道的培養出具有多層結構和適當軸向極性的初級新皮層結構的全腦類器官 (Lancaster et al., 2013)。這種在實驗室培育的 3D 組織中呈現出對大腦特定結構的忠實再現，能相當準確地概括神經前區組織(Lancaster et al., 2017; Qian et al., 2018)。並且單細胞 mRNA 測序分析來自 31 個類腦器官的 8 萬個細胞的基因表達，透過主成分分析發現在 6 個月大的類腦器官中發現了 10 個不同的細胞群，這些細胞包括星形膠質細胞、神經上皮祖細胞(包括具有少突膠質細胞前體細胞樣特徵的細胞)、神經譜系細胞、為前腦標記物而富集的細胞以及表達視網膜特異性基因的細胞(Quadrato et al., 2016)。並且類腦器官中的神經元可以自發激發動作電位，細胞外電刺激誘發興奮性突觸後電位，揭示神經元之間存在連線，電生理學研究已經在幾個類腦器官模型中證實了功能突觸(Quadrato et al., 2017)。到目前為止，已經發表了許多關於類腦器官生成的方案， 包括模擬皮層、 海馬、中腦、下丘腦、小腦、垂體前葉和視網膜等的發育（(Jo et al., 2016; Qian et al.,2018)
圖1 3D大腦培養的發展。CO縮寫是指“大腦類器官” (Bremond Martin et al., 2021)
02
類腦器官的運用
由於其人源特徵、 3D 微環境以及類似大腦的某些結構特徵，這些優勢可以被用來檢查發育神經生物學的基本問題諸如人類和非人類靈長類動物大腦的進化差異以及遺傳和表觀轉錄如何控制皮層神經發生、模擬在胚胎或胎兒階段出現的發育障礙等；這些實體可能作為更相關的平臺用於檢查人類神經系統疾病的潛在機制、識別可能構成神經精神疾病的分子和細胞改變以及利用來自患者特異性 iPSCs 細胞和同基因細胞系的類器官來模擬人類遺傳疾病的研究程序等，因此類腦器官被認為是一種很有吸引力的大腦模型(Wang et al., 2020)。此外還被用來研究Zika病毒導致腦損傷的機制(Tang et al., 2016)。COVID-19大流行時期幫助揭示病毒進入和細胞內複製的機制(Luo et al., 2021)。在藥物篩選方面已經有研究表明該來自不同 AD 或 PD 患者得到的 iPSCs 培養得到的類腦器官可以再現類似於 AD 或 PD 的病理如致病蛋白聚集和神經發生異常，這些研究為類腦器官可能作為神經退行性疾病的藥物發現平臺提供了希望(Raja et al., 2016)。綜上所述，類器官的分化、自組織和形成獨特、複雜、生物學相關結構的能力使它們成為體外發育、疾病發病機制和藥物篩選平臺的理想模型；此外，從動物模型到臨床實踐的許多神經治療方法的失敗強調了對更好的預測模型的迫切需要，類腦器官無疑提供了一個前所未有的機會。
圖 2 類腦器官的應用(Qian et al., 2019)
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