肺癌是全球和中國致死人數最多的惡性腫瘤，且發病率和致死率仍在快速增長【1】。雖然針對肺癌的靶向治療（如EGFR-TKI）在部分患者中取得了較好療效，但患者會較快產生耐藥性，且大多數患者缺乏靶向藥物治療【2】。染色質三維結構異常已被證明可以促進包括癌症在內的疾病的進展，與正常細胞相比，肺腺癌組織中存在明顯的染色質環變異【3】。研究表明基因表達、DNA甲基化、染色質開放區間會影響染色質環的形成【4】。然而染色體質環的失調如何在基因組層面影響肺癌發生發展仍是未知的，針對其的研究成為癌症研究的新方向，或可提供潛在的藥物靶點。已有研究工具無法整合分析三維基因組與其他組學資料，難以全面解釋染色質環調控基因表達的過程，因此，需要實用的工具來輔助關於包含三維基因組在內的多組學研究。
基於以上的研究思路和現狀，2021年10月28日，浙江大學愛丁堡大學聯合學院的劉堅課題組在預印本平臺bioRxiv上發表了題為LungCancer3D: A Comprehensive Database for Integrating Lung Cancer Chromatin Architecture with Other Multi-omics的文章。作者構建了一個基於UCSC genome browser的組學視覺化網站，整合40個數據集中的的染色質相互作用、CTCF結合、基因表達、組蛋白修飾、染色體開放區間、DNA甲基化、基因變異以及單細胞水平的基因表達等資訊，並分析他們在正常細胞和肺癌細胞之間的差異。COVID-19患者的單細胞資料也被整合進網站。網站連結：http://www.lungcancer3d.net/
研究團隊圍繞c-MYC這一編碼轉錄因子的原癌基因展現了網站的核心用法。透過在網站中搜索基因，作者觀察到在c-MYC周圍富集了癌症特異性的染色體質環，這表明了質環對c-MYC表達的潛在影響。同時，染色質結構蛋白CTCF也結合在質環的兩端，為染色質環的形成提供了理論依據。為探索這些失調的質環是否與基因表達相關，作者觀察發現c-MYC的表達在癌細胞中上調，這表明質環的形成對c-MYC的表達有潛在的積極作用。
為研究這些異常的質環如何影響基因表達，作者進一步觀察質環兩端的染色體開放程度和H3K27Ac修飾程度，發現在質環靠近啟動子區域的那一端，兩者在肺癌細胞和正常細胞十分相似，但在遠離啟動子的另一端，癌細胞擁有顯著高於正常細胞的染色體開放程度和H3K27修飾。這表明開放的染色質區域可能更有利於CTCF的結合及質環形成，同時，由於H3K27Ac是典型的轉錄啟用標記物，質環可能將遠處的增強子連線到啟動子，從而啟用下游的基因表達。網站還提供了DNA甲基化和SNP的資料，作者在c-MYC相關的質環兩端暫未發現有甲基化的差異或非編碼區域SNP的調控，使用者可進行進一步的解釋。
為探究COVID-19是否會透過c-MYC影響肺癌發生，作者觀察單細胞資料發現c-MYC在肺癌患者的周細胞、表皮細胞等中有差異表達，但並未在COVID-19患者的任何細胞中有差異表達，這表明即便COVID-19對肺癌的發生有影響，可能也不由c-MYC調控。
綜上所述，作者以c-MYC為例，展現瞭如何直接利用視覺化網站發現染色質環調控基因表達的潛在機制，即透過連線啟動子和增強子促進基因表達。未來，研究團隊將增加每個組學資料的規模，並允許使用者上傳和下載資料。目標是建立一個網站資料庫，為使用者生成多種組學中的差異資料並提供肺癌研究的綜合資料集。
浙江大學研究員劉堅為本文通訊作者，論文第一作者為浙江大學劉堅課題組2018級本科生吳欣雨、蔣安瀾和王季馨，英國愛丁堡大學2021級碩士宋詩陽。課題組2021級博士生徐亞萍和唐倩參與網站建設。本文同時獲得浙大附屬杭州腫瘤醫院（馬勝林教授、夏冰教授、陳雪琴教授）以及浙大附屬杭州市第一人民醫院（張仕蓉教授）的大力支援。
原文連結：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.10.26.466013v1
浙江大學--劉堅課題組博士後招聘
劉堅：浙大研究員、博導，浙大附二兼聘教授，英國愛丁堡大學榮譽PI，嘉興市領軍人才，杭州市醫學高峰學科“腫瘤治療學”專案顧問專家，2019年美國癌症研究協會AACR年會Travel Award青年科學家獎；課題組於2020年11月初在浙江大學國際校區成立；已經發表40篇SCI論文（含16篇通訊或一作（含共同）；實驗室網頁https://person.zju.edu.cn/liujian。課題組主要研究方向是腫瘤生物學、表觀遺傳學和基因編輯。目前，主要致力於結合臨床資料庫、轉基因小鼠模型和多種測序手段，研究肺鱗癌的發病分子機理，旨在促進肺鱗癌的靶向治療。現招聘以第一作者發過高水平研究論文且主觀能動性強的博士後。博士後待遇：1）高水平研究平臺；2）年薪30-50萬；3）拎包入住公寓；4）浙大統一博士後待遇（子女讀書，醫保等）；5）支援申請獨立PI位置。
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參考文獻
1. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A. and Bray, F. (2021) Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 71, 209-249.
2. Bethune, G., Bethune, D., Ridgway, N. and Xu, Z. (2010) Epidermal growth factor receptor (EGFR) in lung cancer: an overview and update. J Thorac Dis, 2, 48-51.
3. Li Zhang, Tingting Song, Menglin Yao, Ying Yang, Zhiqiang Liu, Weimin Li. doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.04.325738
4. Pott, S. (2017) Simultaneous measurement of chromatin accessibility, DNA methylation, and nucleosome phasing in single cells. eLife, 6.
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