腎細胞癌是一種致命的高發腫瘤，而透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是腎癌當中最常見的病理型別[1]。腎周脂肪（PAT）顧名思義就是分佈在腎臟周圍、位於腎筋膜和腎囊之間的白色脂肪組織。早期臨床研究發現，ccRCC很喜歡“一頭扎進”腎周脂肪組織中，並且這種病理現象往往提示著患者預後不良[2]。
腫瘤細胞在體內橫行霸道，除了自身超強的生存能力，還可以透過對鄰近非腫瘤細胞的干預，營造出有利於自身惡性發展的微環境。而雖然腎周脂肪也是腎臟微環境的重要部分，但它對腎癌發生發展的作用目前仍未可知。
近日，上海市第六人民醫院糖尿病研究所劉軍力課題組聯合長海醫院泌尿外科王林輝團隊，在Cell Metabolism期刊上發表重要研究，揭示了ccRCC腫瘤細胞與腎周脂肪之間的互作機制[3]。ccRCC腫瘤細胞分泌出細胞因子PTHrP促使腎周脂肪棕色化，而棕色化後的腎周脂肪又向腫瘤微環境中釋放了大量乳酸，進而促進ccRCC的生長、侵襲和轉移。
此外，該研究還發現，晚期腎癌的一線常用的TKIs類藥物也會促進腎周脂肪的棕色化，降低臨床療效。但如果將TKIs類藥物與脂肪棕色化抑制劑聯合用藥，就能夠協同殺傷腫瘤細胞。
論文首頁截圖
提到脂肪，許多人可能馬上想到身上不離不棄的小肥肉。但脂肪可不僅僅是簡簡單單一坨肥肉。在人體內共有三種類型的脂肪，分別是白色、米色以及棕色脂肪。白色脂肪細胞內塞滿了大量甘油三酯的小液滴來儲存能量，棕色脂肪細胞內含有較多的線粒體來釋放熱量。還有一種是由白色脂肪經“棕色化”轉變而來的米色脂肪細胞，但其形態與功能更偏向於棕色脂肪細胞。
早期研究認為新生兒體內才有棕色脂肪來禦寒，但在後期臨床研究發現成年人體內也有棕色脂肪[4-5]，並與肥胖和糖尿病等疾病密切相關[6]。現也有研究發現，腫瘤細胞會促進周圍白色脂肪組織發生“棕色化”[7-8]。
聯想到腫瘤細胞對侵入腎周脂肪組織的偏好，不禁讓人好奇：ccRCC是否也能促進癌旁的腎周脂肪細胞的發生棕色化？腎周脂肪細胞發生棕色化後，又對ccRCC生長產生怎樣的影響呢？
要解開這個謎團，研究人員首先收集了多例ccRCC患者的腎周脂肪組織，並檢測不同區域內脂肪棕色化標記蛋白UCP1的表達水平，證明了鄰近腫瘤的脂肪組織的確呈現明顯的棕色化趨勢。
並且當使用ccRCC腫瘤細胞或正常腎細胞的培養基上清分別處理脂肪細胞，結果提示ccRCC腫瘤細胞確實分泌了某種物質會誘導脂肪細胞的棕色化。
參考前期研究結果[9]，研究人員選出幾個可疑的腫瘤分泌細胞因子進行排查。結果發現一種名為甲狀旁腺激素相關肽（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）的常見腫瘤細胞因子，在ccRCC腎癌腫瘤組織中異常高表達。而且研究者不僅在ccRCC腫瘤細胞和患者血樣中都檢測到了高含量的PTHrP，還發現PTHrP的編碼基因PTHLH的表達水平與腎癌等級正相關，與生存負相關。
接下來，研究人員直接向脂肪細胞內加入PTHrP蛋白，直接的證明PTHrP呈劑量依賴型的引起白色脂肪細胞的發生棕色化。而當用抗體中和去除PTHrP後，這種棕色化現象又消退了。
ccRCC腫瘤細胞分泌PTHrP誘導癌旁脂肪組織明顯 “棕色化”
ccRCC腫瘤細胞費心費力的改造脂肪細胞，背後大有陰謀。
研究人員比較了ccRCC在米色脂肪細胞存在與否下的增殖、遷移等生存能力的改變，結果發現：在米色脂肪細胞的加持下，ccRCC腫瘤細胞的增殖和侵襲能力大大增強，並且體內腫瘤的惡性進展明顯加快，說明米色脂肪細胞已經叛變成為了ccRCC惡性發展的“溫室”。
ccRCCs和脂肪細胞共存促進ccRCC腫瘤細胞的增殖和侵襲
研究者進一步研究發現，米色脂肪細胞形成促ccRCC腫瘤細胞成長的“溫室環境”主要依賴於PTHrP-PTHR-PKA的訊號通路的活化。當敲除該通路的基因去阻止ccRCC腫瘤細胞對脂肪細胞棕色化誘導，ccRCC腫瘤細胞的侵襲和生長優勢就消失了。
抑制脂肪細胞棕色化可阻斷脂肪細胞促進的 ccRCC腫瘤細胞生長
那麼被改造後的脂肪細胞又是如何助力腫瘤生長的？
研究人員猜想可能是脂肪細胞分泌出的遊離脂肪酸會滋養腫瘤細胞。但實驗結果卻顯示：雖然在給予PTHrP處理後的脂肪細胞的確分泌出更多的脂肪酸，但這些脂肪酸並不是腫瘤細胞增殖生長的主要能量來源。
這一結果，研究人員認為可能是ccRCC腫瘤細胞內的脂肪酸氧化水平降低導致。而同時研究者還觀察到受PTHrP刺激後的脂肪細胞內糖酵解更加活躍，也檢測出細胞釋放了大量乳酸。並且當脂肪細胞的乳酸外排功能被抑制後，腫瘤細胞增殖和遷移能力降低，體內腫瘤的生長速度也明顯減緩，這些實驗證據均提示脂肪細胞分泌的乳酸才是提供了腫瘤細胞增殖和侵襲優勢的“罪魁禍首”。
脂肪細胞糖酵解分泌乳酸促進ccRCC腫瘤細胞增殖和遷移
那麼該研究對ccRCC臨床治療有什麼啟示呢？
早期研究發現，部分患者群體對ccRCC常用藥物酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療效果並不理想[10]。結合有報道描述TKIs促進脂肪細胞棕色化的現象，研究人員猜想腎周米色脂肪組織的存在可能也會影響TKI療效 [11-12]。
當給與TKIs處理後，研究人員發現脂肪細胞內棕色化標記基因和脂肪分解基因的確表達上調，並且使用在PKA抑制劑遏止了脂肪細胞棕色化後，TKIs的抗腫瘤效果也明顯增強，證明脂肪棕色化抑制劑可以協同TKIs治療腎癌。
聯用脂肪細胞棕色化抑制劑可增強TKI藥物抗腫瘤能力
腫瘤細胞實在太狡猾了，不僅本身非常頑固，還擅長偽裝逃避，更是“養成系”高手——能夠將生存環境內的其他細胞為己所用。但隨著越來越多的研究揭示出它的手段，我們期待更多的研究幫助微環境內的其他細胞找尋“自我”，齊心協力將腫瘤細胞消滅。
參考文獻：
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責任編輯 | 代絲雨
