莫德納背後的男人：生物技術將往何處去？

我們的確進入了風險投資，但是我們唯一做的相似事情就是籌集投資基金。
不要把努巴爾·阿菲彥（Noubar Afeyan）稱為風險投資家。當然，這位59歲的“風投”公司旗艦先鋒（ Flagship Pioneering）創始人和執行長在過去幾十年裡幫助推出了大約70家生物技術公司，但旗艦先鋒既間接支援，也同時直接執行其投資組合中公司的原創性科學研究。這些公司中最著名的公司是莫德納 (Moderna，MRNA) ，全球最有價值的疫苗開發和生物技術公司。
這家位於馬薩諸塞州坎布里奇的公司從事基因學、癌症、傳染病和可持續農業領域的基礎研究。阿菲彥在童年時逃離戰火紛飛的貝魯特，長大後成為麻省理工學院的第一個生物化學工程博士。
在偶然遇到惠普創始人大衛·帕卡德(David packard)之後，他把旗艦先鋒公司建成了一個擁有數百名員工的生物技術大本營。阿菲彥告訴《巴倫週刊》 ，為什麼他的團隊對可程式設計藥物和在病人生病之前治療癌症等嚴重疾病感興趣。以下是我們對話的編輯版本。

《巴倫週刊》：你的個人經歷很有趣。
努巴爾·阿菲彥：我出生在黎巴嫩的貝魯特，在這個非常小的國家裡有一個龐大的亞美尼亞人群體。我們家族的每一代人都逃離過某個地方。我的爺爺逃離了土耳其，來到了保加利亞。當共產主義政權進入保加利亞時，我父親逃離了那裡，最後他來到了黎巴嫩，在這裡他不認識任何人。
《巴倫週刊》：然後你不得不開始自己的逃離。
努巴爾·阿菲彥：1975年，我13歲的時候，內戰爆發了，學校停課。我們經常跑到我們10層樓的地堡裡，在離我們只有一個街區遠的地方，一座建築物被徹底夷為平地，我還記得那些瓦礫。看到這些之後，你最終會以一種有些不同的方式來思考生命和死亡。我的父親讓我們以政治難民身份來到了加拿大。
《巴倫週刊》：1983年，你進入麻省理工學院攻讀生化工程博士學位。
努巴爾·阿菲彥：我是這個專案的第一個畢業生。當我還是一名研究生的時候，一次偶然的邂逅可能指引了我最終走向何方。我被派往華盛頓特區參加一個關於國際競爭力的會議。我和一位老先生一起吃午飯，我問他是做什麼的。他描述了30年前，他和另一個夥伴是如何創立一家公司的。他們屬於那時被稱為“電子工程師”的新一代工程師，這個領域當時還沒有生產出多少產品，所以他們開始製造工具。最後我問他是誰，原來他就是惠普公司的大衛 · 帕卡德。
畢業後，我創辦了 PerSeptive 生物系統公司，為生物技術行業製造儀器。我是在1987年10月股市崩盤後的第二天開始工作的。當時我25歲，不知道道瓊斯指數和納斯達克指數的崩潰與創業有什麼關係，但是和我談話的風險投資家卻在流血，因為他們原來的公司已經被摧毀了。那是一段令人精疲力盡的時期。我沒有工作，沒有收入。九個月後，我終於籌集了一點種子資金。
《巴倫週刊》：還有其他阻礙你獲得資金的障礙嗎？
努巴爾·阿菲彥：（風險投資）是一種白人中年男子的活動，而我不是那類人。我是個移民，不是他們想找的人。那個時候，在創業公司中獲得資金有很多不公平的現象。
《巴倫週刊》：你是如何過渡到創業階段的？
努巴爾·阿菲彥：我們在1999年創立了作為NewcoGen（New Company Generator，新公司孵化器）的旗艦先鋒公司，因為我們想要建立新的公司，讓它們成長並運營它們。在最初10年裡，我們也對一些外部公司進行種子投資。在2008年之後，我們將重點轉移到內部發明和創新上。我們的工作幾乎沒有外部科學家，沒有企業家，沒有交易流，沒有盡職調查。這些都是由內部團隊創造的。
我們做的所有事情也都不像風險投資，沒有早期合作投資者，沒有董事會成員，這些都沒有。
《巴倫週刊》：所以你不是一個風險投資家？
努巴爾·阿菲彥：我們的確進入了風險投資的範疇，但是我們唯一做的相似事情就是籌集集中的投資基金，它的投資者來自10到12年期基金的有限合夥人。
我們現在是在第七期基金。它們已經從我們第一個基金的1.5億美元增長到最近的35億美元，但完全由我們自己內部的公司來運用這些資金。目前，我們有32家內部成立的實體——由我們自己的團隊成員經營——總共僱用了大約750名員工，遍佈坎布里奇市。最終，這些公司會被分拆出來，就像我們生態系統中目前的23家分拆公司，以及最近上市的13家公司。
《巴倫週刊》：在第一代生物技術誕生十多年之後，旗艦先鋒才開始出現。到底有多少“低垂的果實”已經被摘下？
努巴爾·阿菲彥：這仍然是一個非常非常新的領域。我最近在《哈佛商業評論》上發表了一篇關於我們如何進行創新的論文。我們將這種概念稱之為“躍升”（leaping）。
當你遠離已知領域，好訊息是，沒有人在那裡，壞訊息是，你不確定你是否躍升到了一個好的位置。所以接下來是我們所說的“湧現發現”（emergent discovery），一種發現價值的進化方式。
你推斷一系列事情，然後施加選擇壓力，讓每個人都告訴你這些想法有多麼愚蠢。你不斷重複這個過程，直到會出現越來越多人不能告訴你這個想法有什麼問題的情況。然後你走進一個實驗室，看看你能不能做到。
《巴倫週刊》：比如說？
努巴爾·阿菲彥：在最近的一次探索中，我們的團隊開始想知道我們體內是否有對我們有益的病毒。我們在這裡創辦的五家公司都研究過微生物組。我們剛剛賣出的一家公司為了避免使用抗生素，在雞飼料中加入了微生物組產品。所以我們想，如果有微生物在我們體內繁殖，怎麼可能會沒有病毒呢？我們的基因組中有大量的病毒 DNA。
我們在基因組資料庫中尋找不符合人類基因組的東西。每次你的基因組被測序時，都會有大量DNA 被丟棄。他們認為這是垃圾 DNA。大部分是病毒 DNA。我們對這些基因進行了測序，並發現了一個家族。
《巴倫週刊》：指環病毒（anelloviruses）？
努巴爾·阿菲彥：是的。經過三年的研究，我們的團隊首次在體外製造出病毒，並將其匯入人工基因載體。這可能是一種有趣的基因傳遞方式。基因治療現在使用腺相關病毒（adeno-associated viruses）和慢病毒（lentiviruses），但它們會引發免疫反應，不能重複注射。我們發現的指環病毒可以被重新注射。
《巴倫週刊》：這是你那家叫做 Ring Therapeutics的公司所做的事情。你還在繪製其他的空白區域嗎？
努巴爾·阿菲彥：我們的許多專案都涉及到可程式設計藥物(能與 DNA 交流並能做出改變的藥物)。自從我在這個領域工作以來，小分子或蛋白質一直是醫學的主要形式。但是它們是不可程式設計的，每一個都是定製的。以核酸為基礎的藥物，尤其是信使核糖核酸(messenger-RNA)——最早開發的藥物——向我們展示了以編碼為基礎的分子是多麼強大。
《巴倫週刊》：你創立了莫德納公司來開發 mRNA 藥物，比如新冠病毒疫苗。
努巴爾·阿菲彥：在2010年建立莫德納公司之後，我們開始探索其他我們可能擁有同樣優勢的領域。我們一直在研究一個基於程式碼的醫學平臺歐米茄(Omega) ，使用的是我們所謂的表觀基因程式（epigenomic programs）: 我們基因組的 DNA 上有大量註釋，分子控制著它的表達。根據這個註釋，一個細胞變成了一個肝細胞而不是一個肌肉細胞。它們的基因組是相同的，但是表觀遺傳標記告訴細胞該做什麼。
這些痕跡會隨著時間的推移而改變，它們參與了每一種疾病。而在癌症中，這些印記就像地獄一般。在不改變基本基因組的情況下改變標記的能力是不可能的。但是我們在七月上市的公司歐米茄治療(Omega Therapeutics，OMGA) ，已經開發出了一種使用可程式設計藥物的方法，我們稱之為歐米茄表觀基因控制器。
《巴倫週刊》：Tessera Therapeutics 公司是你們仍然保持私有的公司之一，它正致力於在基因組的精確位置插入基因。
努巴爾·阿菲彥：透過 Tessera，我們發明了一個全新的平臺，我們稱之為“基因書寫”；在 Laronde，我們提出了“無盡的 RNA”或 eRNA。通常，信使核糖核酸在幾個小時內就開始降解。我們已經展示了從一段 RNA 中持續表達一種蛋白質長達數月的能力，這在自然界中是看不到的。這是一個不會變老的模板。
《巴倫週刊》：還有什麼是可程式設計的？
努巴爾·阿菲彥：最新的研究領域是轉移RNA (tRNA) ，這是一種以前從未用作藥物的分子。我們正在努力使其可程式設計化。當你從 DNA 轉向 RNA，這個過程將 DNA 鹼基核苷酸轉化為信使 RNA。然後 mRNA 被細胞的核糖體吸收，核糖體將 RNA 轉化為蛋白質。在核糖體內部，有一種叫做 tRNA 的 RNA。這是一種神奇的結構，一種高度結構化的分子。在轉移RNA 分子的一端，它讀取 mRNA 上的三個鹼基並知道如何翻譯它們，另一端則是氨基酸，它與核糖體連線在一起形成了蛋白質。
《巴倫週刊》：你還對其他哪些領域感興趣？
努巴爾·阿菲彥：另一類是我們稱之為超前醫療（preemptive medicine）的領域，我們已經研究了21年了。這將是未來健康的一個重要組成部分。
我們一般傾向於研究晚期疾病。大多數疾病，尤其是癌症，只有在罹患上以後才能得到治療。而在疾病爆發之前，我們花在疫苗上的錢只有2.5% 。在兩年前的新冠疫情之前，疫苗只佔我們醫療保健預算的2.5% 。
我們有六個不同的專案在追求這個目標。我們有一個叫做“旗艦實驗室77”的實體，它試圖創造一種全球性的病原體，以抵禦泛病毒（ pan-virus）的威脅ーー製造出可以同時對付所有變種的疫苗。另一個是研究在血液中檢測癌症的能力，這種癌症實際上是零期癌症。
《巴倫週刊》：你是否在談論與 Illumina 公司旗下的Grail 的血液測試癌症篩查進行競爭？
努巴爾·阿菲彥：Grail 試圖做的是早期（early-stage）癌症檢測。我們認為我們可以做癌症前期檢測（precancer detection）。如果可以選擇的話，大多數人寧願做一個前期病人（ pre-patient），也不願做一個疾病患者。
《巴倫週刊》：臨床試驗會是什麼樣子？
努巴爾·阿菲彥：那是我們將要搞清的事，但是人們正在因為我們還沒有找到這個問題的答案而死去。現有的醫療系統告訴人們: “先開始死亡，然後我們才會處理你。”
看，我們可以確定前期糖尿病（prediabetes），所以肯定還存在其他的前期疾病。我們必須做點什麼。這需要一些時間。科學家必須願意與社會、監管機構和政府打交道。
如果你在新領域放棄了不合理的起點，那麼你就被困在原地了。但是，如果你允許自己說一些不合理的話ーー即使你暫時沒有關於政府監管的答案ーー那麼你可能會想出一些創新。這就是我們正在努力做的。
《巴倫週刊》：謝謝你，努巴爾。
文｜比爾·阿爾伯特（Bill Alpert）
編輯｜彭韌
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