異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）仍然是高危急性淋巴細胞白血病（ALL）患者目前唯一可治癒的方法，包括未達/不能維持微小殘留病（MRD）陰性完全緩解的中危ALL患者。在過去十年中，allo-HSCT飛速發展，大部分患者透過無關供體、單倍體相合供體和臍帶血能夠匹配到合適的供體順利進行移植。供體的可及性普遍提高，滿足了需要allo-HSCT患者的需求，但追求以最小治療毒性維持長期無病生存(DFS)的最佳移植策略和移植後維持治療選擇仍然需要努力探索。加利福尼亞大學舊金山分校Aaron C. Logan教授對ALL患者的新型移植策略和移植後治療選擇進行了闡述和分享，小編將主要內容整理如下。
哪些人群需要移植？何時是移植最佳時機？
適合allo-HSCT的ALL患者人群不斷變化，既往被認為需要移植的患者現在可選擇非移植的治療方式，比如Ph+ B-ALL患者一線用hyper-CVAD聯合ponatinib治療。Ph- ALL患者若在治療早期識別出復發預測因素，如Ph-like激酶的易位和突變，可幫助這類患者儘早進行移植並從中獲益。對於具有中危遺傳細胞學改變的ALL患者，依據誘導化療後MRD狀態選擇進行allo-HSCT或繼續化療，不同化療方案繼續2個或3個週期。然而在這看似標準化的診療方案中始終存在疑問：所有達到MRD陰性的患者都需要進行allo-HSCT嗎？MRD陰性在不同基因型ALL患者中是否意味著不同的預後？由於缺乏具有指導決策的結論性資料，這些問題目前都是假設。MRD陰性的高危細胞遺傳學改變的患者需儘快進行allo-HSCT，而低危的患者可不選擇allo-HSCT。無論預後風險如何，MRD陽性的患者復發風險極高，最好在誘導化療後達到完全緩解的情況下儘快進行allo-HSCT。
最佳化ALL患者allo-HSCT預後的策略選擇
適合allo-HSCT的ALL患者需要尋找最合適的供體，以最大限度地降低移植物抗宿主病（GVHD）的發生率和延長無GVHD-無復發生存期（GRFS）。貝林妥歐單抗可用於2-3個化療週期後MRD持續陽性的患者，並可使約80%患者轉化為MRD陰性，對於這部分患者來說是一個非常好的選擇，可使更多患者進行allo-HSCT。然而，除了這種有循證醫學依據的allo-HSCT前干預外，醫生還需要考慮其他幾個決定性因素，包括供體來源、預處理方案、GVHD預防方案、移植後免疫抑制和維持治療方案等，這些因素都可能影響患者的長期預後。目前，成人ALL的“最佳”供體型別仍有待闡明，且這很難用隨機臨床試驗來驗證，因為幾乎沒有患者可同時獲得所有型別的供體。近年來，替代供體已經取得了巨大的進展，例如使用單倍體相合供體的移植預後隨著環磷醯胺的最佳化使用而改善，接受單倍體移植的患者似乎與傳統的無關供體甚至同胞供體的患者有著相似預後。
新的研究結果表明，預處理強度與供體型別有著密切的關係，相對於輕度預處理的半相合供體，匹配無關供體更適合使用，但仍然需要匹配供體與半相合供體的對照試驗來證實。臍帶血（UCB）在臨床上使用較其他供體少，但有一部分患者非常適合接受UCB移植。在一些UCB移植中心，ALL的UCB移植結局可能優於其他供體型別。
ALL患者進行allo-HSCT前的標準步驟通常包括全身放療（TBI），主要目標是消除所有白血病細胞，此外，貝林妥歐單抗治療也很重要，因為該藥物可能預防髓外復發。非TBI的處理方案如氯法拉濱/白消安也可選擇，目前尚未與TBI進行隨機對照研究。
ALL移植後的維持治療選擇
allo-HSCT是治療高危和復發難治性ALL的有效方法，因此移植後的療效評估及維持治療是必不可少的，這些維持治療的選擇需要延長患者DFS，且不帶來更多的藥物治療毒性。Ph+ ALL患者移植後使用酪氨酸激酶抑制劑可提高DFS率，但對於Ph- ALL患者，尚無明確方案來預防移植後的復發。除了免疫抑制逐漸減量、供者淋巴細胞輸注和貝林妥歐單抗，可選擇的降低移植後複發率的治療方案很少。初步資料顯示，allo-HSCT後使用貝林妥歐單抗維持治療是可行的，但仍然不能完全克服HSCT後再次出現MRD陽性的難題。使用二代測序技術（例如FDA批准的ClonoSEQ檢測）的MRD定量監測具有高靈敏度，可以識別有復發風險的患者，為這部分患者實施搶先干預治療留出足夠的時間，但是目前這類治療方案仍然有限。
討論
ALL是以MRD狀態為導向來選擇治療方案的惡性腫瘤，在MRD陰性時進行移植能獲得更優的治療結局，如何精準地區分這類患者群體仍然存在困難。如果患者在接受藥物治療的早期就達到MRD陰性的完全緩解，這部分患者是首次緩解後進行allo-HSCT的最大受益者。該領域面臨的挑戰是開發更好的方法來識別必須進行allo-HSCT的ALL患者，同時也努力在進行移植的高危患者中追求更長的DFS。因此，進一步探索高敏感性的MRD監測方法，更早地識別有復發風險患者，選擇更有效的清除MRD的策略至關重要。同時在無需進行allo-HSCT的這部分患者中，也可使用這些方法和策略識別有復發風險的患者，及時進行有意義的干預。
參考來源：Aaron C. Logan. 2021 SOHO. EXABS-104-ALL.
