澎湃新聞首席記者 賀梨萍
創刊20週年之際，國際學術期刊《自然·免疫學綜述》（Nature Reviews Immunology）邀請做出突出貢獻的科學家撰寫了20篇文章，以此回顧過去20年免疫學領域的20項標誌性進展。有兩位來自中國的科學家，即董晨院士和邵峰院士的成果入選其中。
“中國的一些研究機構和課題組在免疫學領域的基礎研究已經做得不錯，但總的來說，體量還是有點小。”近日，在2021上海國際生物醫藥產業週期間，中國科學院院士、上海市免疫治療創新研究院院長、上海交通大學醫學院教授、清華大學醫學院教授董晨在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者採訪時如是表示。
正如此前在多個場合的呼籲，董晨再次強調將基礎研究和臨床轉化深度結合。“臨床方面也是有一批真正的醫師科學家願意利用臨床樣本做一些研究，基礎研究和臨床這兩方面我覺得都有比較大的進步，但是兩者結合得不夠。”
董晨將其於去年牽頭創立的上海市免疫治療創新研究院稱之為“試驗田”，“想要在這方面有一些突破，希望最後能夠形成這樣一個研究機構，大家在同一個屋簷下，能夠一起交流，一起合作。”
在當天的自身免疫及炎症性疾病藥物研發新趨勢論壇上，包括董晨在內的多位科學家、臨床醫生和製藥界人士就自身免疫及炎症性疾病探討國內這一領域的過去、現狀和未來。“在過去幾十年中，雖然紅斑狼瘡的臨床治療有了很大的進展，但是也面臨非常多的挑戰，目前所用的現有藥物，基本上都是一些非特異性的免疫抑制藥物。”上海市自身免疫性疾病臨床醫學中心主任、上海市風溼病學研究所所長沈南談到。
上海市自身免疫性疾病臨床醫學中心主任、上海市風溼病學研究所所長沈南
沈南是長期從事系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發病機理研究的權威專家，他認為紅斑狼瘡的免疫學特徵覆蓋了整個免疫學，在此類的疾病研究中極具代表性。但他仍坦言，目前對於狼瘡的藥物治療還處於一個很早期的階段，“還沒有到一個真正的類似於精準治療的階段，所以狼瘡的治療還是有很大的挑戰。”
值得關注的是，儘管自身免疫性疾病是僅次於腫瘤的全球第二大用藥市場，但中國自身免疫性疾病藥品規模及用藥結構均與全球有較大差別。“我們公司一開始就聚焦在自身免疫性疾病領域，那時候這麼說別人聽不懂，你這是什麼樣的一個定位？”瑞石生物聯合創始人及執行長王敏在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者採訪時表示，時至今日，越來越多的人和公司朝著這一方向，“所以還挺欣慰的。”
瑞石生物聯合創始人及執行長王敏
瑞石生物是國內醫藥巨頭恆瑞醫藥孵化設立的創新生物醫藥企業，目前旗下JAK抑制劑 SHR0302（口服及外用軟膏兩個劑型）分別在潰瘍性結腸炎、克羅恩病、特應性皮炎、斑禿、白癜風等多個疾病領域開展臨床研究，進展最快的兩個研究已進入臨床三期。同樣位於張江核心區的新藥研發實驗室也已經投入使用，國際水準的團隊正專注於創新研發中。
而恆瑞醫藥高階副總經理及全球研發總裁張連山在當天的論壇上也就自身免疫性疾病領域的市場丟擲一問。此前興業證券的一份報告曾指出，2020年，全球銷售額前100藥品合計銷售規模約3558億美元，自身免疫及炎症類藥物位列第二，銷售規模約為940億美元，佔比26.4%。但中國在2019年時整體市場規模約為24億美元。“中國存在這麼大的一個差別，原因在什麼地方？”
國內仍缺醫少藥
人類免疫系統是一個極其複雜的網路，功能多樣的細胞表達出廣泛的受體，它們共同作用，以此響應感染、消除癌前細胞，並維持代謝健康。這種微妙的免疫反應一旦遭到破壞，通常會對我們的生命造成程度不一的影響。
英國牛津大學免疫學教授Lars Fugger等人去年在頂級學術期刊《細胞》（Cell）上發表了一篇觀點性文章，闡述了開發自身免疫性疾病療法所面臨的挑戰、進展及展望。他們在文章中寫道，上述免疫系統即使在區分入侵病原體和宿主的能力上發生細微的變化，也會導致一系列自身免疫性疾病。
事實上，自身免疫疾病影響了大約5%-8%的世界人口，給患者帶來了巨大的痛苦，同時也代表了一個重大的全球社會經濟問題。1999年，自身免疫性疾病也已經被世界衛生組織列為繼心血管疾病、癌症後危險人類健康的第三大殺手。
“自身免疫性疾病現在可以擴充套件至一個新的範圍，它其實是一類免疫介導的炎症性疾病（IMID），在早期的時候大家想到的就是類風溼性關節炎（RA）等，現在其實是很廣的。”王敏表示。
Lars Fugger等人在上述文章中總結，實際上，目前研究人員已經描述了80多種自身免疫性疾病，這些疾病包括全身性的，比如系統性紅斑狼瘡，其會影響面板、關節、腎臟和中樞神經系統；也包括器官性的，比如1型糖尿病，其主要影響機體的胰腺健康。大多數自身免疫及炎症性疾病為慢性疾病，也是致殘和死亡的主要原因之一。
海軍軍醫大學附屬長征醫院大內科主任兼風溼免疫科主任、清華大學臨床醫學院常務副院長徐滬濟以風溼免疫病首先談及，“大家對風溼免疫病目前還並不一定非常瞭解。”他舉例，“我們到東北去，相關主管部門的領導也會說歡迎你們來講風溼免疫病，因為風溼免疫病在東北特別多，我們一聽就知道他對風溼免疫病的概念不是很清楚，因為風溼免疫病並不是一個會受風寒影響的病。”
徐滬濟是國內外知名的風溼免疫專家，我國風溼免疫界的領軍人物之一，其建立了海軍軍醫大學附屬長征醫院風溼免疫科，將科室發展成為我國風溼免疫病疑難雜症專病中心之一，全球最大規模的強直性脊柱炎專病中心。國產生物類似藥、信達生物自主研發的重組人抗腫瘤壞死因子-α單抗IBI303的臨床試驗即由徐滬濟牽頭完成。
該藥物的Ⅲ期臨床研究於2019年發表於在國際知名期刊《柳葉刀·風溼病學》（The Lancet Rheumatology），並獲得雜誌封面推薦，並獲國際頂級風溼病學教授德克薩斯西南醫學中心Stanley Cohen教授撰寫評述推薦。徐滬濟提到，“生物類似藥也可以發在柳葉刀的子刊裡，說明這個藥物還是得到非常大的重視，也希望我們更多的老百姓能用得到便宜的藥物。”
所謂的生物類似藥是一般指在質量、安全性和有效性方面與已獲准註冊的原研藥具有相似性的治療用生物製品。IBI303對應的原研藥就是全球“藥王”阿達木單抗（修美樂）。阿達木單抗是艾伯維研發的全球首個獲批的全人源抗腫瘤壞死因子（TNF-α）單抗，對類風溼關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩氏病等多種自身免疫性疾病都顯示出顯著的療效。自2012年以92.65億美元銷售額首次問鼎全球藥品冠軍後，該藥一直保持著高速的增長速度。
徐滬濟談到，儘管阿達木單抗讓全球的風溼免疫科醫生“揚眉吐氣”，但國內的自身免疫性疾病領域仍處於需要“被教育”的階段。“我們風溼免疫科醫生非常少，我回國的時候全國的風溼免疫科醫生只有3000多人，去年把做研究的學生等相關人員加起來沒有超過1萬人。”而全國有多少風溼免疫病病人？ “沒有很好的流行病調查，只是毛估的資料8000多萬，實際上都是不準確的數字，遠遠高於這個數字。”
“我們有上億的風溼免疫病病人，只有1萬名醫生，這些病人到哪去了，基本上都去看電線杆了，這就是現狀。”徐滬濟表示。
而從藥物開發企業的角度來看，王敏談到，“我們之所以一開始就專注於免疫炎症領域，主要看到了這的確還處於一個比較初期的階段；從創新藥開來來說，大家對於疾病認知還是有限的，尤其在中國這樣一個大國，對於免疫疾病還是處於缺醫少藥階段。”
解決新藥研發瓶頸問題：致病機理
1897年，德國拜耳公司首次生產出阿司匹林 (Aspirin)，它迅速成為治療風溼病的標準用藥，迄今人類已消費約1萬億片阿司匹林。徐滬濟提到，這是風溼免疫病近百年來藥物治療的起點。
總體而言，目前免疫介導的炎症性疾病（IMID）的治療包括兩大目標，一是症狀緩解和功能維持，二是延緩組織損害程序。上述興業證券的報告指出，目前，治療自身免疫病藥物主要分為非甾體類抗炎藥（NSAIDs，阿司匹林、對乙醯氨基酚等）、甾體抗炎藥（SAIDs，主要為糖皮質激素類藥物）和傳統改善病情抗風溼藥（DMARDs，甲氨蝶呤、柳氮磺嘧啶等）三類。近十年來，則以細胞因子、受體和訊號分子為治療靶點的靶向生物製劑發展迅猛。
徐滬濟將上述藥物治療概括為經歷了三個里程碑的過程，“第一個就是症狀治療，有什麼治什麼；後來知道是免疫問題了，用激素等進行免疫學治療，但是副作用非常大；現在我們進一步用靶向治療，效果非常好。”在他看來，第四個里程碑的到來則要依託於這類疾病機制的解決。
免疫介導的炎症性疾病治療策略時間表。圖來自論文“Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future”。
Lars Fugger等人也提到，儘管詳細的分子、免疫學、遺傳學和臨床研究都深入理解了誘發某些自身免疫性疾病的分子機制，但目前研究人員仍然並沒有完全理解人類自身免疫性疾病的驅動子，包括環境因素和發病機制等。
沈南也談到類似問題，最近幾年當中有一些靶向藥物的出現，包括針對T細胞的靶向藥物，或者是針對B細胞清楚的一些藥物。“但核心的問題還是在於，我們所有現在的藥物，它所針對的免疫細胞的亞群相對來說還是非特異的。”同樣，在治療紅斑狼瘡時，“我們現在所用的一些免疫抑制的小分子藥物，或者化合藥物來進行免疫細胞干預，它所靶向的通路，也不是紅斑狼瘡特異性的。”
“我們要解決的核心，實際上是新藥研發的一個瓶頸的問題，主要從發病機制研究上面解決源頭上的一些很基礎的問題。”沈南在機制探索方面已進行了多年的研究，就在今年1月，沈南等人在國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）發文，研究團隊整合了表觀遺傳學、3D基因組學及CRISPR技術，率先將系統性紅斑狼瘡自身免疫性疾病風險遺傳變異與病因聯絡起來，闡明瞭在狼瘡發病關鍵通路中起重要調控作用的非編碼RNA相關分子遺傳學機制，為治療提供了新方向和靶點。
免疫介導的炎症性疾病主要靶點。圖來自論文“Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future”。
值得關注的是，今年3月，國家藥監局宣佈透過優先審評審批程式附條件批准榮昌生物泰它西普（商品名：泰愛）上市，可用於部分系統性紅斑狼瘡患者的治療。榮昌生物稱，泰它西普系雙靶點生物藥，靶向兩類對B淋巴細胞發育至關重要的訊號分子，即B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL），因此能夠降低B細胞介導的自身免疫應答，達到治療緩解自身免疫性疾病的目的。
儘管這一國產創新藥為系統性紅斑狼瘡領域60餘年來的第二款新藥，但沈南提到了自身免疫及炎症性疾病藥物研發的另一個關注點。沈南對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，“我們看到的資料還是蠻鼓舞人心的，那麼在真實世界裡的資料表現到底如何？這還是需要進一步去驗證。”
由於患者需要長期使用藥物，遠期評估也尤為關鍵。沈南表示，“因為針對這種藥，我們一般希望看到的不僅僅是短期療效，而是長期對病人的內臟受累，包括他的長期愈後的一些終點的改變。”實際上，感染、腎臟受累及狼瘡性腦病是中國系統性紅斑狼瘡患者的主要死亡原因。
在董晨看來，免疫學對人類醫學未來的貢獻仍然很大，大家越來越意識到很多疾病其實都跟免疫相關。“但是我們感興趣的是，炎症它不是一種型別，它參與的細胞不太一樣，它背後的機理機制不一樣，所以必須對這種炎症有一個比較好的分析，你才能夠對症下藥，否則就用錯了藥。”
董晨認為，基礎科學、醫學界和企業界的深入融合，或能帶來疾病治療的新突破。他談到，目前即使在高校中，生命學院、基礎醫學院、藥學院之間幾乎都是獨立的，更難以和高校以外的醫院甚至企業界產生聯絡。“科學實際上是能夠滲透到各個領域，比如說我們考慮臨床的問題，它背後也有很多科學性，又比如企業做研發，它的科學基礎在哪裡？這個也有很多科學性。”
董晨同時談到，既能做科研又能做臨床的複合型人才在國內尤為缺乏。他建議，政府層面可以給予支援，設立一些新型研發機構，“比如醫生花20%的時間在研究所，科學家花20%的時間在研究所，大家能夠把自己的時間、精力和專業拿出來放到同一個籃子裡，集體攻關去解決產業界或者臨床界非常重要的問題。”
他談到，希望上海市免疫治療創新研究院這樣的“試驗田”能幫助醫院成為真正的研究型醫院。該研究院經上海市人民政府批准設立，由上海市人民政府和上海交通大學共同建設，依託上海交通大學醫學院及其附屬仁濟醫院進行系統性建設。“主要聚焦傳染性疾病和疫苗、自身免疫與炎症疾病、移植與腫瘤免疫三大重點研發方向和應用領域。”
“很多人提到研究型的醫院，好像只是指做臨床試驗的醫院，其實不是這樣。如果醫院只是做臨床試驗，而沒有利用樣本進行研究的話，就不能成為研究型的醫院，我覺得研究型醫院比較鮮明的特色就是醫生要會做科研。”
製藥界或將掀起一個新的浪潮
從全球角度來看，自身免疫及炎症性疾病顯然是一個巨大的市場，國內市場又將在何時迎來真正的飛躍？
王敏對未來有著堅定的信心。儘管從目前來看，“中國這樣的一個大國裡頭，認知層次還是比較多的，尤其是在二線三線城市，對我們談到的自身免疫疾病的認知還是有很大的不足。”但她同時提及，“我覺得自免領域今後肯定會熱起來，越沒有得到臨床滿足的疾病領域越有需求，它不像心血管疾病、腫瘤等領域，已經有過熱潮。”
在熱潮來臨之前，國內又有哪些挑戰擺在面前？徐滬濟談到，第一個正如上文談到是國內醫生少，第二個則是病人甚至一些醫生的認知不足。“所以我們花了非常大的精力，希望能夠使得中國的風溼免疫科做大。”
2019年10月，國家衛健委辦公廳印發了《綜合醫院風溼免疫科建設與管理指南（試行）》。當時通知中提到，具備條件的綜合醫院要按照要求，加強對風溼免疫科的建設和管理，不斷提高風溼免疫疾病診療水平。目前條件尚不能達到要求的綜合醫院，要加強對風溼免疫科的建設，增加人員，配置裝置，改善條件，健全制度，嚴格管理，逐步建立規範化的風溼免疫科。
“如果我們醫生增多了，病人教育水平提高了，我相信會使得我們藥物使用的滲透率會高很多。”徐滬濟還舉例談到一個非常明顯的現象，國外類風溼性關節炎的生物製劑使用量遠遠超過強直性脊柱炎，但在中國是完全相反的。“最大的原因是，中國強直性脊柱炎的患病群體基本是青壯年，所以只要得病家庭都會盡力支援，但類風溼性關節炎患者群體主要是中老年婦女，她覺得能不治就不治，不要花這個錢，所以還有很多的社會因素。”
徐滬濟同時談及，“我們在培養醫生的時候也講到，醫生必須具有人文情懷才能做好，不是說專家門診兩三分鐘就能把一個病人看好，這肯定看不好。”
類似的社會因素也在一定程度上影響了國內的用藥結構，即使用需注射且價格更為高昂的生物製劑比例還很小。董晨提到，中國人民生活水平的提高也是最近二三十年，“只有生活水平提高了，不管是社會還是家庭，才有財力能夠對一些慢性疾病用相對比較貴的藥物來進行治療。”他認為，“對於絕大多數病人，應該透過一個相對來說比較低廉價格的藥物來解決他們的醫療問題，但對於疑難的病症，我們應該鼓勵創新的藥企，能夠給他們一些回報，讓他們開發創新的藥來解決現在還不能解決的問題。”
董晨於2005年在國際學術期刊《自然-免疫學》（Nature Immunology）發文，他與CaseyT Weaver教授共同發現一類新型輔助性T細胞——Th17細胞，這一發現打破了免疫學家二十多年來對輔助性T細胞只有Th1和Th2兩類的認知，也成為了製藥界的新關注點。
2015年，董晨創辦了蘇州鑫康合生物醫藥科技有限公司，目前研發管線包括IL-17A/F單抗和IL-25抗體，其中IL-17A/F單抗和IL-25抗體均為國內首創，後者還是全球第一個進入臨床試驗。“主要是想把我們研究多年的一些靶點能夠真正轉化到臨床，然後在我們的科學的指導下尋找合適的臨床疾病來進行治療，希望能夠解決一些臨床還沒有解決的問題。”
沈南則提到了生物製劑在臨床上使用的依從性問題。“病人往往需要一個非常快的改善的反饋，但很多的生物製劑，比如實際上給紅斑狼瘡病人帶來的短期改善並不明顯，但是從它長遠的器官損傷的保護來看，國外現在的一些研究顯示確實是有效的。”他也類似提到，“中國現在的醫生的認識程度，包括病人的教育程度，還不太能夠認識到這個問題，你告訴他這個藥對10年以後心血管併發症等的發生率會起到明顯下降的作用，一些醫生和病人都還不能夠完全接受。”
沈南認為，另外一個角度來看，國家層面應提供所謂的衛生經濟學資料。“一個慢病對一個人的整體經濟負擔實際上是很大的，但如果你給他早期使用生物製劑的話，防止他內臟受累的話，例如狼瘡病人不需要因為腎炎做透析的話，他的獲益確實是存在的，所以我覺得這方面也值得我們來提高。”
自身免疫性疾病治療策略。圖來自論文“Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases”。
在王敏看來，企業面臨的挑戰在於，“第一中國的診斷率是低的，所以這塊需要很多的教育，一方面要靠現在上市的產品，另一方面要靠我們做臨床實驗的時候。”而對於像瑞石生物這樣在自身免疫性疾病藥物領域還有著“出海”雄心的製藥公司來說，挑戰還在於，“現在人家比我們走在前面很多了，我們要跟上去的話就要更新的一些產品。”
王敏還談到另一大挑戰，“自身免疫性疾病是慢性疾病，所以它的安全性要求很高，這些藥不光是有效，而且還要足夠安全才能夠真正地開啟市場。”她坦言，對於企業來說，只有拿到安全性和有效性俱佳的產品，才能有勝出的機會。
沈南還認為，近幾年大熱的腫瘤免疫治療會在一定程度上促進自身免疫性疾病的研究進展。“在腫瘤免疫治療方面，透過增強免疫效應在一些腫瘤上已經取得很好的療效；那麼反過來，靶向免疫通路的大分子和小分子藥物，對免疫過度活化的、這麼多年來慢性的持續性的沒有進展的這些免疫性疾病，意味著未來用一樣的辦法和路徑，應該也會支援取得好的效果。”
他總結道，“未來不管大分子藥物還是小分子藥物，針對免疫通路的這些藥物，可能在自身免疫整個的研究會有一個革命性的改變，這就意味著將來工業界製藥界會興起一個很大的新浪潮。”
沈南同時提到一點，“用免疫增強的藥物治療腫瘤，實際上要看到一個問題，現在已經會出來一種所謂‘人造’的自身免疫病了。”他進一步解釋道，“目前用的是刺激免疫系統的一些藥物，如果有一些個體的遺傳背景是帶有自免易感基因的，在腫瘤治療的過程當中，有很大機會會出現自身免疫疾病，我們在臨床上已經觀察到了腫瘤免疫增強治療所致的自身免疫病發生。值得在未來藥物研發特別關注這一問題。
責任編輯：李躍群
校對：欒夢
