在近期召開的2021年第15屆國際老年痴呆和帕金森氏病國際會議（AD/PD2021）上，Cognito Therapeutics公佈了數字療法γ頻率神經調節（gamma frequency neuromodulation）的2期臨床研究資料，40Hz聲/刺鐳射可減少腦內的β澱粉樣蛋白、改善認知。
根據目前公佈的資料，每日1小時、為期6個月的治療可以顯著延緩輕至中度AD患者的疾病進展，日常生活活動量表（ADCS-ADL）評分下降減緩84%，簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分下降減緩83%，大腦萎縮顯著減少61%！[1]
這個資料可以說是非常非常漂亮了，而且這種療法透過名為GammaSense的裝置進行，完全無創，相應的安全性和耐受性都不錯。
根據一項分析資料顯示，1998年至2017年間，全球已有146款AD新藥在臨床試驗中失敗，臨床成功率僅為2.7%[2]。目前在FDA獲批的AD治療藥物僅有5種（含一種複方製劑），均只能對AD的症狀起到改善作用，並不能夠真正延緩疾病程序。
與此相對的，患AD的人群又極其龐大。根據流行病學調查，我國現有的AD患者超過750萬人，預計到2050年將超過2000萬[3]。我國近十年因AD死亡人數增長達57.8%，為2016年死亡順位原因第5位[4]。
在這項研究中注意到了一個現象，在大腦損傷、精神分裂和AD等疾病的患者大腦內，頻率在30-90Hz的γ腦電波往往存在混亂。腦電波可以說是大腦神經元連線的具象化，γ波的混亂很有可能意味著神經元功能的錯亂。這不由得讓研究者猜想，如果能夠透過一定手段將γ波復原，是否就能夠恢復神經元的正常功能呢？
▲健康人與AD患者大腦γ波比較，差異的確很明顯
最初的嘗試是透過光遺傳學實現的，也就是透過植入的光纖和神經細胞上的光受體來調控神經元活動。實驗結果非常令人吃驚，使用40Hz的頻率，只治療1個小時，就能夠讓AD模式小鼠大腦內的β澱粉樣蛋白減少40-50%！
其實到這一步，已經足夠震驚了，但是要用到臨床上，還需要侵入性更小的方法。研究者們想，使用外部光源又如何呢，透過雙眼，這些光同樣可以到達神經深處！
果然，使用光源頻率為40Hz的LED燈照射小鼠，小鼠大腦視覺皮層的γ波頻率真的跟上了節奏，β澱粉樣蛋白團塊和單體都減少了，tau蛋白的濃度也降低了。
▲外部的光源可以透過眼睛啟用大腦神經
這篇《自然》論文還只是系列研究的開始。兩年多以後，研究團隊再次發表了一篇《細胞》論文[6]，指出光刺激之外，40Hz聲音的刺激同樣能夠減少小鼠大腦內的β澱粉樣蛋白，而且刺激的範圍更廣。光只能影響到視覺皮層，聲音則能夠觸及聽覺皮層、海馬體中的CA1區等。
結合聲和光，更是能夠取得1+1>2的效果，進一步擴大的影響的腦區範圍。每天1小時、治療一週之後，小鼠前額葉皮層的總斑塊體積減少了37%。
▲真·閃耀的燈球
後續一篇發表在《細胞》子刊《神經元》雜誌上的論文[7]也給出了詳細的解答。原來，對γ波的調節主要是誘導了大腦中的清道夫，小膠質細胞的形態變化和基因表達變化，降低了小膠質細胞的炎症反應，同時對神經元突觸功能也有保護作用。
早在2016年，蔡立慧和Boyden就成立了Cognito Therapeutics對這項科研成果進行轉化，研發出了名為GammaSense的醫療裝置。如今，它的2期臨床OVERTURE試驗結果也公佈了。
根據clinicaltrials.gov公示的試驗設計[8]，OVERTURE試驗是一項1/2期隨機對照、單盲多中心研究，預計招募60名年滿55歲的輕至中度痴呆症患者（MMSE評分14-26），受試者按照2：1隨機分配至治療組和對照組，在6個月中每天治療1小時，對照組使用假裝置。
試驗將採用簡易精神狀態檢查量表（MMSE）和日常生活生活活動量表（ADCS-ADL）評估認知和記憶功能，並使用結構磁共振成象（MRI）評估患者腦容量的變化。
公佈的臨床試驗資料顯示，實際招募了76名在50歲以上的輕至中度AD患者。在6個月的治療期間，γ頻率神經調節療法安全性和耐受性良好；與對照組相比，治療組的ADCS-ADL評分下降顯著減緩84%，MMSE評分下降減緩83%，與AD相關的大腦萎縮和腦容量損失減少61%。
鑑於腦萎縮的顯著改善，可以認為，γ頻率神經調節療法很有可能真正改變了疾病的程序。如果在更大規模的研究中得到驗證，無疑會給AD的治療帶來巨大的醫學突破。同時，這也將是首個真正延緩AD的數字療法。
一款標明40Hz聲光刺激的可穿戴裝置，在此也提醒大家，目前γ頻率神經調節療法還沒有得到FDA的正式批准。
參考資料：
[1] https://www.businesswire.com/news/home/20210309005355/en
[2] Lao K, et,al. J Drug Target. 2019 Feb;27(2):164-173.
[3] Jia J, Wei C, Chen S, etal. The cost of Alzheimer’s disease in China and re-estimation of costs worldwide[J]. Alzheimer’s Dementia, 2018,14(4):483-491.
[4] 曾新穎,齊金蕾,殷鵬,等.1990—2016年中國及省級行政區疾病負擔報告[J].中國迴圈雜誌,2018,33(12):1147-1158.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2018.12.002.
[5] Iaccarino HF， Singer AC， Martorell AJ， Rudenko A， Gao F， et al. 2016. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540：230-5.
[6] Martorell A J, Paulson A L, Suk H J, et al. Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer’s-associated pathology and improves cognition[J]. Cell, 2019, 177(2): 256-271. e22.
[7] Chinnakkaruppan A, Steven J. M, Asaf M, et al. Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection[J]. Neuro, 2019.DOI:10.1016/j.neuron.2019.04.011
[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03556280
[9]https://www.businesswire.com/news/home/20210112005364/en/Cognito-Therapeutics-Receives-FDA-Breakthrough-Device-Designation-for-Next-Generation-Digital-Therapeutic-in-Alzheimer%E2%80%99s-Disease
