GW-ICC報道 | 基礎研究進展論壇(一)：新思路，新發展

10月29日-31日，第32屆長城心臟病學大會“基礎研究進展論壇”如約而至，論壇呈現了有關心血管疾病基礎研究的最新進展。受疫情影響，此次大會透過網路線上直播方式舉辦，邀請了國內資深心血管病研究學者為我們帶來行業前沿講座。

心血管損傷、修復與重構

來自北京大學的孔煒教授分享了與基底膜蛋白調控Notch訊號和血管重塑相關的基礎研究。巢蛋白（Nidogen）是基底膜重要成員，參與多種重要的生理與病生理過程。透過生物資訊學預測，發現Nidogen-2透過JAG1/NOTCH3訊號通路來維持血管平滑肌細胞的收縮表型，抑制血管損傷後內皮增生。該研究為血管重塑提供了與基底膜蛋白相關的新思路。

來自天津醫科大學的艾玎教授分享了有關血流動力學與粥樣硬化相關的研究。研究指出，湍流可以影響內皮細胞鈣離子流動，影響蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的表達，進而影響膜聯蛋白A2（ANXA2）的去磷酸化。ANXA2進一步與整合蛋白結合，具有脂筏親和性，進一步啟用下游炎症，內皮啟用，導致動脈粥樣硬化。為動脈粥樣硬化的發病機制再次提供新的潛在診療靶點。

來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的卜軍教授講解了有關時鐘受體與心肌損傷重構的相關研究。目前利用心臟磁共振是最接近心肌病理的活體檢測，研究發現在臨床工作中，早晨發生的心梗更易合併嚴重的微迴圈障礙，晚上發生的心梗更易發生室壁瘤，慢性頑固性心衰等。臨床多模態影像分析發現，心梗發病晝夜節律與急性心梗後早期心肌損傷和慢性期左室重構密切相關。進一步研究發現時鐘受體RORa在心臟中有功能活性，心梗再灌注區表達下調。該受體突變後急性期破裂明顯增加。證明破壞生物節律增加心血管風險，為關注生物節律與心血管健康提供新證據。

心肌和血管再生

來自陸軍軍醫大學大坪醫院的王偉教授分享了長鏈非編碼RNA（LncRNA）與心肌細胞增殖再生的研究進展。LncRNA，與心臟發育、心臟疾病多有重要關係。研究指出，新生小鼠損傷後再生模型中篩選出LncRNA-DRR具有心肌增殖負調控作用。同時，LncRNA-DRR透過競爭性結合SFPQ蛋白，影響SFPQ/NONO蛋白複合體的形成，抑制DNA修復從而抑制心肌細胞增殖。為促進心肌梗死後再生提供新靶點。

來自廣州醫科大學的餘細勇教授分享了表觀重程式設計技術與心臟細胞表型轉化的研究進展。細胞治療是血管損傷後修復的一種治療策略，包括免疫細胞治療及幹細胞治療兩大類。目前應用骨髓間充質細胞移植的療效並不顯著，其中一個重要原因就是其在體內區域性梗死微環境中的分化效率低下，向心肌細胞分化的能力有限。餘細勇教授詳細介紹了表觀重編輯技術系統的原理及發展，透過啟用內源基因和化學化合物修飾的心臟特異性轉錄因子，可以誘導成纖維細胞重程式設計為迴圈祖細胞或心肌細胞增殖。由於具有高效、低細胞毒性的優勢，表觀重程式設計將為心肌損傷後的細胞治療提供新的來源，具有良好的臨床應用價值。

在本單元的最後，來自上海交通大學醫學院附屬新華醫院的張力教授分享了幹/祖細胞與內皮修復及再生方面的研究成果。目前已發現幹/祖細胞定向分化為內皮細胞的新機制。在臨床轉化中，以迴圈CD34+細胞為主的捕獲支架大部分捕獲到分化為免疫細胞的CD34+細胞，而導致炎症反應。特異性捕獲向內皮細胞特異性分化的C34+細胞有利於區域性內皮修復，減輕病變。

幹細胞和心血管疾病

來自中國科學院上海營養與健康研究所的楊黃恬教授分享了人多能幹細胞（hPSCs）心肌修復方面的研究。多能幹細胞可以向成熟心肌細胞的分化，而這些成熟的心肌細胞對氧化應激、對抗腫瘤藥物的毒性反應更為敏感。研究指出：hPSCs來源的心血管前體細胞分泌的胞外囊泡在心梗的急性期注入心肌治療可以有效地促進心梗的修復。這些細胞的有益作用主要由旁分泌因子和囊泡（EVs）內容所貢獻。移植的細胞/EVs/因子可以作為內源性保護和再生機制的觸發器。傷口癒合過程是心臟環境和多種細胞高度協調的共同結果。為細胞治療的科學問題和轉化應用問題提出了新的機制和方法，包括替代損失的細胞，啟用內源性修復再生機制等。

接下來，來自浙江大學醫學院附屬第一醫院的徐清波教授分享CD34陽性幹細胞與血管修復的研究進展。骨髓或是血液來源的CD34+細胞作為治療手段用於心衰患者中已較早被研究，結果並未得到準確統一的驗證。同時，與CD34+細胞有關的支架應用目前也沒有統一答案。以上提示我們對CD34的研究要回歸到基礎實驗當中進一步深入。徐清波教授團隊利用小鼠CD34+細胞的單細胞測序圖譜發現其心臟中大量分佈。這類細胞又分為較多亞型與內皮的修復相關。CD34+細胞是外膜間充質細胞中很重要的一種分類，在損傷血管中，CD34+細胞與管腔內皮修復和微血管重塑有關。進一步研究發現骨髓來源的CD34+細胞可以分化為炎症細胞，而非骨髓來源的CD34+細胞可以分化為大血管的內皮細胞，具有臨床轉化潛能。

來自浙江大學醫學院附屬第二醫院的胡新央教授帶來了有關細胞外小囊泡與心臟血管新生的研究。對於心梗後心衰的病人，除了常規藥物，支架，甚至心臟移植治療之外，幹細胞移植，及其旁分泌機制是治療心力衰竭的潛在手段。血管新生是幹細胞修復缺血心肌的主要機制之一。胡新央教授團隊透過大樣本，長週期非人靈長類研究揭示了幹細胞修復心肌主要是透過旁分泌的作用實現，並探索了其中的重要機制。

代謝論壇

來自陸軍軍醫大學大坪醫院的曾春雨教授講解了有關心肌細胞再生中的代謝重程式設計研究。抑制肉鹼棕櫚醯轉移酶(CPT1)基因誘導脂肪酸氧化-糖酵解轉換可促進心肌梗死後心肌細胞增殖並改善心功能。CPT1抑制劑ETX誘導的脂肪酸氧化-糖酵解轉換促進了心肌梗死後心肌細胞的增殖和心臟功能的改善。進一步研究顯示ETX透過p38MAPK和PI3K-Akt訊號通路促進了心肌細胞的增殖。

來自溫州醫科大學的林灼鋒教授分享了FGF19亞家族與心血管代謝疾病相關研究進展。FGF19、FGF21和FGF23是維持全身動態平衡的重要因子，在調節膽汁酸、糖脂代謝、調節維生素D和磷酸鹽的動態平衡以及代謝適應等方面發揮作用。FGF19亞家族參與調節和影響心血管疾病的發生發展，這些疾病主要包括動脈粥樣硬化、心肌肥大、心律失常和高血壓等。FGF19亞家族類似物和模擬物可以作為新型抗心血管疾病藥物靶標，其作用機制有待進一步明瞭。

最後，來自北京協和醫學院的陳厚早教授分享了能量限制與心血管代謝相關的研究進展。能量限制（CR）是在提供生物體必要的營養成分，保證生物體不發生營養不良的情況下，限制每日攝取的總熱量。陳厚早教授團隊研究發現能量代謝控制可能是透過microRNAs途徑維持線粒體蛋白質穩態。能量限制類似物（mimetics）是未來需要進一步探索的方向。

作者：趙馨　首都醫科大學附屬北京安貞醫院