對一款腫瘤早篩產品來說，最值得關注的指標是什麼？氨基君在《風口上的腫瘤早篩，搞定使用者全靠它》已經給出答案。
在全球腫瘤早篩巨頭GRAIL眼中，決定產品商業化前景的金標準是PPV（陽性預測值）。
所謂PPV，即檢測為陽性的人群中，真正患病人數的比例。簡單來說，就是“真陽性率”。
對一款診斷產品來說，誤診事件的發生，直接影響醫生以及受檢人群的信任度，從而影響商業化前景。因此，GRAIL一直在想辦法提高PPV。
不過，根據GRAIL招股書，PPV值可以說是變幻莫測：
同一款產品，不同癌種之間，數字差異巨大；不同“產品”，雖然特異性僅相差1個百分點，但PPV值竟然差了1倍。意味著如果100萬人篩查，假陽性患者會多出近1萬人，影響不可謂不大。
那麼，PPV值究竟受哪些因素影響，我們又該如何關注呢？
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癌種不同，PPV值相差十萬八千里
不同的癌種之間，PPV值差異能有多大？我們來看一組GRAIL基於臨床研究得出的資料。
GRAIL在2006年至2015年開展的臨床研究中發現，其泛癌種篩查人群的PPV值為43%，也就是說每10個陽性人群中，有4個是真正的腫瘤患者。
看到這個數字，你可能會感覺全球早篩巨頭的假陽性率也不低。但這已經是巔峰值了。可以看到，其乳腺癌篩查人群中，PPV值僅4.4%。也就是說，每100個陽性人群中，只有4.4個人是真正的乳腺癌患者。
這還不是最低的PPV值。在結直腸癌人群的早篩中，其產品PPV值只有1.2%。好不容易檢測出的100個陽性患者，有99個都是誤診，這樣一款產品，相信患者和醫生都會罵街。
99%的假陽性率和57%的假陽性率，資料差異之大。GRAIL分析完之後得出結論，這與疾病的發病率有關。發病率越低，PPV值也會越低，相應的誤診人數會上升。
的確，不同腫瘤發病率並不相同。以國內為例，根據國家癌症中心2015年統計資料，不同的腫瘤患病率差異較大。
例如，肺癌發病率為萬分之3.5左右，而肝癌的發病率僅萬分之1.7左右，像膽囊癌和胰腺癌等癌種的發病率都不足萬分之1。
那麼，為什麼發病率不同，會導致PPV值差異會如此巨大呢？
這要從PPV值的測算說起。這其實是一道簡單的數學題，PPV等於真陽性人群除以真陽性人群與假陽性人群之和。
而隨著患病率提高，患病群體數量會增加，意味著真陽性人群的數量會隨之上升；而健康人群數量會隨之下降，假陽性人群數量規模也會降低。當分子絕對值增加的幅度大於分母時，PPV值自然會提升。這與分子變大的同時，分母變小，最終分數提升是一個道理。
舉個例子。假如某款針對A腫瘤的早篩產品，特異性和靈敏度都是95%。當A腫瘤患病率為1%的情況下（均以1萬人樣本計算），PPV值為16.10%。
當A腫瘤的患病率上升到10%的時候，PPV值將會發生翻天覆地的變化，達到67.85%。
透過以上兩道“數學題”，不難看出，同一款產品在不同患病率下PPV值差異巨大。即不同癌種之間的PPV值相差了十萬八千里。
這也決定著，不同癌種的早篩產品前景也會大不相同。就當前來說，發病率更高的瘤種，相應的市場前景也會更好。
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除了癌種，人群也很重要
實際上，對PPV影響巨大的“發病率”，不僅由癌種決定。因為即使是同一癌種，不同人群的發病率差異也很大，這也會影響PPV的高低。
換句話說，先天很重要，後天也不容忽視。
比如，上文提及的肝癌萬分之1.7的發病率，特指正常人群。對正常人來說，患肝癌的機率並不大。
但如果是“肝硬化”人群，這一數字將會大幅提升到10%。也就是說，肝硬化人群患肝癌的機率，是正常人的1000倍。
這也不奇怪，因為肝硬化其實就是各種不良因素使肝細胞破裂死亡，進一步觸發機體的自發修復機制所導致的結果。
就像手臂受外傷，傷口會癒合結疤一樣。肝臟受損後，人體的修復機制只能做到瘢痕修復，表現為肝纖維化，纖維化持續發展，漸漸使肝臟失去彈性、變硬，就成了肝硬化。一個病態的肝臟，發生基因突變導致產生腫瘤的機率也會更大。
顯而易見的是，針對普通人群以及肝硬化人群，同一款腫瘤早篩產品的體驗，將會完全不同。也正因此，你可以看到，大部分腫瘤早篩產品，目前的核心目標客戶還是“高危人群”。
從這個角度來說，腫瘤早篩產品要想做到真正意義上的早篩，還有一定距離。畢竟，高危人群都是特定人群。
基本上所有腫瘤的發生，與性別、年齡、地域和生活作息方式息息相關。其中，最為關鍵的便是年齡。
雖然腫瘤雖然可怕，但人體免疫系統也會與之戰鬥。但隨著年齡增長，免疫系統也在老化，免疫功能逐漸降低，腫瘤的發生機率也會隨之提升。
包括肺癌、胃癌以及前列腺癌等，老年人的腫瘤發病率，顯著高於青壯年。
除年齡因素外，性別可能也是一個重要影響因素。根據國家癌症中心2015年統計資料，同樣是肺癌，男性發病率接近萬分之5，而女性不到萬分之3。
如果性別與年齡相結合，情況就更復雜了。還是根據國家癌症中心資料，0-19歲與50-85歲的男性高於女性；而在20-49歲的時候，女性高於男性。唯一相同的一點是，男女癌症新發病例數量，均在60-64歲達到峰值。
顯然，同一早篩產品，不同人群測試得出的PPV也將差異巨大。
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如何提高PPV？特異性數值是關鍵
看起來，要提高PPV、降低假陽性率的辦法也很簡單，選擇發病率相對較高的目標人群和癌種即可。但這不是正常的商業邏輯。
理論上，每個人都應該是癌症早篩的目標使用者。一款癌症早篩產品自然是希望，能夠透過醫學技術幫助更多人早發現、早治療，當然，也賺取相應的豐厚報酬。
那麼，如何才能提高PPV值，進而提升使用者體驗？實際上，GRAIL的招股書給出過答案。
在臨床研究中，GRAIL發現，特異性（排除健康人群能力的指標）的變化會帶來PPV值劇烈波動。
根據GRAIL開展的臨床資料現實，特異性從99.3%到98.3% ，僅降低1個百分點的情況下，PPV值竟然打對摺，從43%降至24%。
這個數值變化的影響不小。GRAIL表示，在100萬人的篩查中，這一PPV值的變化將會產生9900個誤診。當某種腫瘤需要幾次篩查才能確定的時候，如此大規模的誤報，會讓問題變得更加複雜。
顯然，這提醒所有玩家，開發早篩產品時需要保持高特異性。
為什麼特異性對早篩產品如此重要？迴歸到數學題解題思路來看，這又是一個分子分母變化的邏輯。
特異性提高的情況下，在分子真陽性患者人數不變的情況下，可以顯著降低分母，因為假陽性患者的數量減少了。分子不變的情況下，分母變小，得出來的結果自然會變大。
再舉個簡單例子。上文提及，假如某款針對A腫瘤的早篩產品，特異性和靈敏度都是95%。當A腫瘤患病率為1%的情況下，PPV值為16.10%。
而當特異性提高1個百分點到96%的情況下，假陽性人群數量從495個下降至396個，PPV值也相應提高到19.34%。
在實際應用中，變動的數字或許會更大。正如上文所說，1個百分點的變化，PPV值就能相差近一倍。
從這個角度來說，在保證靈敏度的同時，如何儘可能保證高特異性，以帶來更高的PPV值，無疑是每個基因檢測玩家需要思考的問題。
