“催化是化學的靈魂，催化劑是化工的發動機，”清華大學化學工程系長聘教授戈鈞說道。

他曾上榜 2015 年度《麻省理工科技評論》全球“35 歲以下科技創新 35 人”榜單。他也是酶催化劑的“設計師”，利用化學工程方法對酶實現定向改造，讓酶在各種應用場景中展現出不可忽視的潛力。

圖 | 戈鈞教授（來源：戈鈞）

本質上，催化劑主要分為酶、金屬、有機小分子。其中，因為 2021 年諾貝爾獎而大受矚目的有機小分子催化劑，最初想法在於提取了酶進行催化的活性位點，即氨基酸，實現了高效的不對稱催化。

突破酶和金屬催化劑的“次元壁”，複合催化劑實現高效藥物中間體合成

不同種類催化劑的適用範圍和優缺點不盡相同。酶，來自於自然，應用於自然界的合成過程，可以在綠色溫和的條件下進行高效催化。酶同時也具有很高的選擇性，一種酶往往只能特異性地識別一類底物，因此，也導致反應底物的選擇範圍較窄。廣譜而又高效的金屬催化劑，已經廣泛應用於化工行業，但其反應條件通常比較苛刻，實現高選擇性是很大的挑戰。

多步催化反應的能耗和物耗高、且產率低，如果能在一個反應器、一個條件下同時完成，可以極大地降低能耗物耗，並且減輕分離純化的壓力。

能否結合酶與金屬催化劑各自的優勢，讓金屬催化在更加溫和綠色的條件下進行，使得多步的酶催化和金屬催化反應在一個反應器、一個條件下同時完成？

戈鈞的研究證實，答案是肯定的。研究的挑戰在於如何耦合二者，並且讓金屬和酶催化劑在相同的條件下高效配合起來。

2019年，戈鈞作為通訊作者，在 Nature Catalysis 期刊上報道了一種脂肪酶-鈀（Pd）複合催化劑[1]。這種複合奈米催化劑的製備原理較為簡單，利用酶-聚合物的結合物作為前體物質，進行原位還原即可。

圖 | 脂肪酶-鈀奈米複合催化劑的結構示意圖[2]（來源：Chinese Journal of Catalysis）

所合成的酶-金屬複合催化劑中，Pd 顆粒的尺寸可調控至僅為 0.8 nm。更加值得關注的是，這種酶-金屬複合催化劑展現出了優異的催化效果。在最適合脂肪酶的溫度 55℃ 下，針對（S）-1-苯乙胺的外消旋化反應，催化劑的活性是商業催化劑鈀/碳（Pd/C）的 50 倍。因此，和脂肪酶配合使用可以高效合成手性胺化合物。在其它一系列重要的藥物中間體的合成中，酶-金屬複合催化劑的效能也表現出色。

酶和金屬催化劑強強聯手，催生 1+1 大於 2 的協同催化新模式，相關專利技術已落地轉化

上述研究中，合成藥物中間體一共需要兩步催化反應。第一步由酶來進行高選擇性的催化，第二步則由 Pd 來進行催化反應。

但是，在前人的研究中，通常將兩步反應分開進行或者是採用傳統的催化劑，由於催化條件不匹配，效率非常低。相反，脂肪酶- Pd 複合催化劑，可以在一個條件溫和的反應器裡，使酶和 Pd 的催化效率同時都非常高，達到 “一鍋”合成的目的。

“近期，我們在進行更有挑戰性的一些工作，就是將金屬 Pd 原子準確地結合到酶的活性位點附近，構造一個新的活性位點。透過酶結合底物的高選擇性，提高金屬催化反應的效率和選擇性，為不對稱催化帶來新方法。”戈鈞教授說道。

酶和金屬的協同催化，藉助於酶的特異性位點，再結合金屬催化，形成新的人工活性位點。這種“二合一”新催化模式將進一步提升手性藥物中間體的合成效率。

“將酶-金屬複合催化劑應用到實際的合成過程，催化劑的大規模製備是前提，”戈鈞補充稱。

透過微液滴的原位還原和噴霧乾燥，可以大批次地製備粉末催化劑。這種方法同時具有很好的通用性，可以根據需要替換具有不同功能的酶或金屬。其中，複合催化劑的製備技術，已透過專利授權的方式服務於合成醫藥中間體和農藥中間體的企業，應用於重要產品的合成。

金屬有機框架 MOFs，酶的新一代保護殼

酶的選擇性和活性毋庸置疑，然而，酶的結構是非常柔性的。

在脫離細胞環境之後，比如應用到工業催化、檢測或者日化行業，酶的結構容易發生變化，從而失活。因此，利用材料對酶進行封裝或包埋，可以提升其穩定性。

然而，事情沒有想象中的簡單。酶的結構非常豐富多樣，分子大小、表面電荷、表面親疏水性差別較大。因此，找到一種通用的方法或者材料來進行酶的封裝以提高其穩定性是具有挑戰性的。

戈鈞課題組於 2012 年開始關注這一問題，在 Nature Nanotechnology 期刊發表論文最早提出利用無機晶體原位包埋酶分子[3]，並在 2014 年於 Nano Letters 期刊發表了論文[4]，率先提出利用特殊的無機晶體—金屬有機框架材料 MOFs（Metal organic Framework）來原位封裝酶分子。目前，這兩篇論文分別被引用 600 多次和 500 多次。

圖 | 利用 MOFs 原位封裝酶分子（來源：Nano Letters）

利用 MOFs 進行酶的封裝顯示了其獨特的優勢。一方面，這種方法具有很好的普適性，可用於不同的酶體系。直接在酶分子的水溶液中，加入合成 MOFs 材料的前體物質，就可以在酶的周圍自組裝形成一個框架，從而將酶包裹其中。

另一方面，MOFs 材料封裝酶之後，粒徑可控，最小可以到 100nm 左右，且結構非常均一，這一特徵非常適合高效的細胞遞送。

圖 | 無定形 MOFs -葡萄糖氧化酶的冷凍電鏡三維重構影象（來源：Nature Communications）

在最近的研究中顯示，無定形和缺陷型 MOFs 可以減小底物傳質的限制，最大程度地維持酶的活性，這一有趣的發現發表在 Nature Communications[5] 和 Science Advances 期刊[6]。

透過冷凍電鏡三維重構酶與 MOFs 複合顆粒內部的結構，他還發現了大量尺寸在 1 至 10nm 之間的貫穿孔道，這些介孔有利於反應物和酶的接觸，使酶的活性可以基本達到原來沒有被包埋的天然酶的活性。

MOFs 封裝實現酶的高效細胞遞送，聯合基因檢測，實現癌症早期診斷

不同的癌症和基因突變是千差萬別的，但是，最後歸結到癌細胞的代謝層次，則具有一定的相似性。利用酶催化癌症細胞中的特異性代謝物，並轉化成具有熒光性的物質，就可以檢測血液裡的迴圈腫瘤細胞。

迴圈腫瘤細胞在血液中的數量是非常低的，可以達到 10 的 12 次方分之一。利用無定形的 MOFs 將設計好的酶分子遞送到細胞裡進行檢測，其遞送效率很高，因此可以實現極少的迴圈腫瘤細胞的檢測。

在應用方面，戈鈞已經與相關醫院進行合作。透過針對不同癌症細胞（例如肺癌、乳腺癌等）的特徵代謝物，利用封裝的人工酶-金屬複合催化劑檢測癌症患者的實際血液樣本，目前展現出非常好的靈敏度和特異性。

他表示：“未來，我們希望能夠把它發展成為癌症液體活檢的新方法，能夠與現在的基因檢測聯用，在不明確癌症的情況下能夠針對特徵代謝物做一個更廣譜的篩選，然後再和基因檢測聯合去解析癌症的具體情況。我們在往臨床應用去推進。”

基於化學工程的酶編輯技術平臺，應用前景廣闊，甚至有望解決塑膠汙染

傳統意義上，生物酶分子的改造，更多的是利用分子生物學的手段，改變蛋白質相對應的基因，改變氨基酸序列，從而提高其穩定性和活性。

戈鈞的研究為酶的定向改造提供了全新的思路。其出發點是利用化學工程和材料化學的手段，以高分子、無機晶體、金屬顆粒、金屬單原子等作為基本的元件，來改造酶分子。化學和材料的手段是一種更加靈活廣泛的方法，能夠針對不同的應用需求而改造酶催化劑的結構與效能。

戈鈞，他們最近將酶-金屬複合催化劑的概念成功地遷移至抗菌領域。銀（Ag）具有很好的廣譜抗菌效能，比較高的生物相容性和安全性。但是，在日化行業和材料行業，對於銀的用量有嚴格的限制。

透過酶和銀的複合製劑，可以顯著降低銀的用量。從機理上，酶起到破壞細菌的細胞壁的作用，使得銀可以更好地完成殺菌的作用。銀的使用量僅為目前的商業化銀系抗菌製劑的 1/10。根據國標進行第三方檢測，複合製劑能達到長效的抗菌抗病毒效果。

酶的化學改造，前景遠不止於此，甚至有望解決塑膠問題。在團隊最近的工作中，透過封裝的方法讓酶變得耐受高溫，在聚酯塑膠的高溫加工過程中，把酶摻入高分子塑膠中。這樣，塑膠完成生命週期進入環境中，例如海洋，便能夠自己加速降解。這為解決海洋微塑膠汙染提供了一個全新的思路。

在碳達峰、碳中和的背景下，面向國家重大需求，利用生物酶和細胞進行綠色生物製造實現碳減排，是很重要的變革生產方式。酶在實際運用到工業催化過程時，如何去改造它，更穩定更好地發揮催化的功能，是應用層面非常關注的問題。

未來，化工生產的終極目標就是，讓目前條件苛刻的催化反應，變得像自然界中的催化過程一樣，悄無聲息地完成。或許，基於化學工程技術改造酶催化劑是一個全新的機會。

前沿的交叉科學研究，可能來源於一次閒聊

戈鈞本科和博士均畢業於清華大學，他的博後在斯坦福大學化學系理查德·傑爾（Richard Zare）教授課題組完成，主要在生物交叉研究中心進行實驗工作。全校範圍內與生物相關的老師，都可以在中心裡面申請一個實驗室，來做與生物交叉相關的研究內容。

圖 | 斯坦福大學生物交叉研究中心 The James H. Clark Center（來源：斯坦福大學官網）

研究中心的地理位置也非常有意思，坐落於理學院、工學院和醫學院中心的位置，而且整個建築是透明的。很多人願意穿過這個研究中心，看看別人的研究，透過交流很容易產生一些新成果。戈鈞說，工學院、理學院的老師、醫學院的醫生，上下班路過經常會和我討論閒聊，非常有意思，很好地促進了交叉研究。而在斯坦福做完博後研究，他回到母校清華任教至今。

參考：

1、Li, X. #; Cao, Y. #; Luo, K. #; Sun, Y.; Xiong, J.; Wang, L.; Liu, Z.; Li, J.; Ma, J.; Ge, J.*; Xiao, H.*; Zare, R. N.* Highly active enzyme-metal nanohybrids synthesized in protein-polymer conjugates. Nature Catalysis 2019, 2, 718-725.

2、Cao, Y.; Ge, J.* Hybrid enzyme catalysts synthesized by a de novo approach for expanding biocatalysis. Chinese Journal of Catalysis 2021, 42, 1625-1633.

3、Ge, J.#; Lei, J.#; Zare, R. N.* Protein-inorganic hybrid nanoflowers. Nature Nanotechnology 2012, 7, 428-432.

4、Lyu, F.; Zhang, Y.; Zare, R. N.; Ge, J.*; Liu, Z.* One-pot synthesis of protein-embedded metal-organic frameworks with enhanced biological activities. Nano Letters 2014, 14, 5761-5765.

5、Wu, X.#; Yue, H.#; Zhang, Y.#; Gao, X.; Li, X.; Wang, L.; Cao, Y.; Hou, M.; An, H.; Gu, H.; Zhang, L.*; Li, S.*; Lou, W.; Ma, J.; Lin, H.; Fu, Y.; Wei, W.*; Zare, R. N.; Ge, J.* Packaging and delivering enzymes by amorphous metal-organic frameworks. Nature Communications 2019, 10, 5165.

6、Hu, C.#; Bai, Y.#; Hou, M.; Wang, Y.; Wang, L.; Cao, X.; Chan, C.-W.; Sun, H.; Li, W.; Ge, J.*; Ren, K.* Defect-induced activity enhancement of enzyme-encapsulated metal-organic frameworks revealed in microfluidic gradient mixing synthesis. Science Advances 2020, 6, eaax5785.