如今，隨著國人生活質量的提升，健康日益成為人們關注的焦點。與此同時，由於環境汙染、工作壓力、飲食不規律等問題，加上現代醫療檢測技術的提高，某些疾病呈年輕化態勢，一些從前較為罕見的疾病也變得普遍。於是，開展新藥研究就變得極為重要。
從廣為人知的降壓藥，到如今備受關注的HPV疫苗，從價格一度令人瞠目結舌的乙肝疫苗，到有望對抗多種癌症的抗癌藥物……，新藥研發的歷史也是人類對抗疾病的鬥爭史。
新藥研發的競爭是白熱化的，原因之一是，已知可用藥的生物靶標是有限的，一經臨床前的藥理驗證，或是更進一步的臨床驗證，各大公司的研發資源就都集中在了這些有限的藥靶上了。20世紀70年代中後期血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑的研發是一個很能說明問題的例項。
◆血壓調控與化學介入
在1628年出版的《心臟與血液的運動》一書中，英國醫生威廉·哈維提出了相對完整的血液迴圈理論，從此人類對於“心血管系統”的理解進入了一個新時代。進入20世紀，隨著血壓測量資料的累積，將血壓升高作為疾病的描述也日益增多。
血管緊張肽原酶是人類最早發現的蛋白酶，距今已有100多年的歷史了。在這100多年裡，由血管緊張肽原酶和血管緊張肽所構成的生物調控體系（RAAS）一直是基礎醫學和臨床研究的熱門領域，因為RAAS對人體的體液和電解質平衡以及血壓的調控起著決定性的作用。
簡單地講，當人體內血量降低（失血）時，腎臟就會釋放血管緊張肽原酶。血管緊張肽原酶將儲存於肝臟內的血管緊張肽原透過降解轉變為血管緊張肽-I，新產生的血管緊張肽-I在肺迴圈過程中被ACE進一步轉換為血管緊張肽-II。血管緊張肽-II作為激動劑將其受體啟用，從而引起下游一系列相應的生理變化，最終導致血管壁緊縮，血壓升高。這是人體自我保護、保障器官供血的重要機制。如果血壓被維持在較高的狀態下，則會增加心梗、腦梗等突發性病變的風險。
值得注意的是，血管舒緩激肽與血管緊張肽一樣，主要也是在肺迴圈的過程中被ACE降解的，由此不難得出結論，ACE對血壓調控起著非常重要的作用，而ACE抑制劑就是20世紀80年代從RAAS體系中研發出來的第一類高效降壓藥——普利類降壓藥。
◆卡託普利與藥物設計
20世紀70年代初，巴西科學家從美洲洞蛇的毒液中發現了一組多肽，能夠增強血管舒緩激肽的功效，被命名為“血管舒緩激肽增強因子”（BPF）。劍橋大學的進一步研究表明，BPF能抑制從血管緊張肽-I到血管緊張肽-II的轉化，正是ACE的抑制劑。
美國施貴寶製藥研究團隊以這些天然的多肽類ACE抑制劑為起點，採用當時很先進的定位突變生物技術，仔細研究了BPF的構效關係，他們發現這些多肽C末端的脯氨酸殘基對ACE的抑制活性非常重要。以這個脯氨酸殘基為核心，施貴寶製藥團隊透過生物測試發現，在脯氨酸附近引入巰基能進一步提高化合物對ACE的抑制活性。在巰基和脯氨酸殘基這兩個結構單元的基礎上，他們找到了高效率的ACE抑制劑，成功地設計出了卡託普利。
1981年4月，施貴寶製藥將第一個普利類降壓藥卡託普利推上了市場，開啟了RAAS體系藥物研發的新時代。這是第一個以化學結構為基礎的新藥設計的成功例子，從那以後，這種先進的思想方法得到了廣大藥物化學家的接受，成為現代藥物化學的主流。
◆伊納普利與更優藥物
面對施貴寶在ACE抑制劑研發方面的領先局面，美國默沙東公司的研究人員一直密切地關注著卡託普利的研發。默沙東研究人員基於從其他專案得來的類似經驗，認為巰基很有可能造成三種類型的副作用：白細胞降低、皮疹和影響味覺（後來的臨床研究報告證實了這一推斷）。於是，默沙東的課題組把設計不含巰基的ACE抑制劑作為新的目標。
為了趕超卡託普利，默沙東的團隊應用了“前體藥”的概念，將羧基轉化為乙酯，成功地研發出了第二個在美國被批准使用的ACE抑制劑——依那普利。
依那普利本身的活性並不高，必須經肝臟的酯酶水解後才能產生高活性的二羧酸依那普利，即依那普利拉。依那普利口服後吸收迅速，生物利用度約60%（不受食物影響），雖然依那普利在1小時內達到血漿峰值濃度，但依那普利拉則需3~4小時才能達到血漿峰值濃度。依那普利拉與ACE的結合非常緊密，因此血漿半衰期約為11小時，非常適合每日一次的服藥間隔。除了普利類藥物共有的一些輕微的副作用（如干咳）外，依那普利即使在高劑量服用時也沒有卡託普利特有的副作用。
由於上述優點，依那普利在1985年12月被批准上市以後，銷售額迅速而又穩步地上升。
在繼續深入研究RAAS血壓調控體系的過程中，默沙東又相繼研發出療效更好、更安全的更優專利藥。在1995年把新一代的降壓藥氯沙坦（商品名科素亞）推上了市場，而海捷亞則是科素亞與利尿型降壓藥氫氯噻嗪的複方製劑，雙管齊下，效果更佳。（來源|讀者報）
編輯：何建 責任編輯：董小玥 稽核：周華
