在哺乳動物中，熱休克因子1是熱休克反應的主要調節因子，熱休克反應是一種進化上保守的細胞保護轉錄程式，在環境壓力下顯著誘導熱休克蛋白。熱休克蛋白是分子伴侶，透過確保其他蛋白質的正確摺疊，促進錯誤摺疊/受損蛋白質的泛素化和蛋白酶體脫脂，以及促進多蛋白複合物的組裝，在保持蛋白質組穩定性方面發揮關鍵作用。熱休克因子1及其介導的熱休克反應與多種神經退行性疾病密切相關。特別是在阿爾茨海默病患者和相關小鼠模型中，熱休克因子1表達降低；相反，組成性活躍的熱休克因子1突變體的過度表達拯救了大鼠阿爾茨海默病模型中的認知缺陷。熱休克因子1的潛在作用機制已經完全歸因於其對熱休克反應的規範轉錄調控。一項新的研究發現熱休克因子1能夠透過物理相互作用阻止澱粉樣變性。越來越多的證據表明，可溶性澱粉樣低聚物是人類神經退行性疾病中主要的神經毒性澱粉樣物質。可溶性澱粉樣低聚物直接攻擊必需的線粒體伴侶熱休克蛋白60，促進其多泛素化、蛋白酶體降解和聚集。線粒體蛋白質組的不穩定性觸發細胞凋亡和有絲分裂吞噬。這些機制在原代人類神經元培養和阿爾茨海默病患者大腦標本中都得到了驗證。
來自美國國立癌症研究所的Chengkai Dai團隊的研究引發了對過度生長、癌症和神經退化的新思考。這三種不同的人類病理都集中於蛋白質組不穩定性，尤其是澱粉樣變性。雖然熱休克因子1的抗澱粉樣蛋白作用具有神經保護作用，但它能促進過度生長和惡性腫瘤。熱休克因子1可以平衡兩種與年齡相關的人類疾病，癌症和神經退行性疾病；有趣的是，這兩種疾病的發病率呈負相關。然而，仍有幾個懸而未決的問題。例如，熱休克因子1能拮抗澱粉樣蛋白而不是Aβ嗎? 熱休克因子1是一種通用的抗澱粉樣蛋白因子嗎？熱休克因子1如何發揮其強大的抗澱粉樣蛋白的作用？顯然，熱休克因子1可以透過物理互動作用來實現；熱休克因子1模擬物能否在各種體內阿爾茨海默病模型中表現出治療效果？不受控制的蛋白質翻譯，特別是由於AKT/mTORC1訊號的過度啟用，是否能在小鼠模型中模仿人類散發性阿爾茨海默病？闡明這些問題將有助於深入瞭解澱粉樣變發生的分子機制，促進研究者們對散發性阿爾茨海默病發病機制的理解，併為利用熱休克因子1的這種抗澱粉樣蛋白能力對抗阿爾茨海默病和癌症鋪平道路。
文章在《中國神經再生研究（英文版）》雜誌2022年 3 月 3 期發表。
文章來源：Tang Z, Dai C (2022) Heat shock factor 1 is a direct anti-amyloid factor: connecting neurodegeneration and uncontrolled growth. Neural Regen Res 17(3):559-560.
