共生菌如何PK致病菌？5文詳解"腸道里的你死我活"

10 月 13 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：定植抵抗，共生菌-致病菌互作，免疫性糖尿病，腸黏膜損傷，阿爾茨海默病，維生素B12。

Cell子刊：大腸桿菌能否抵抗病菌入侵？腸道菌群背景是關鍵

Cell Host and Microbe——[21.023]

① 對比定植不同合成菌落的2種悉生小鼠模型（OMM12、ASF）發現，大腸桿菌Mt1B1可抵抗鼠傷寒沙門氏菌（S.Tm）感染，但其抵抗能力依菌群背景而異；② 這種差異與大腸桿菌在不同菌群背景下消耗不同的碳源有關；③ 在易感S.Tm的ASF小鼠菌群背景下，大腸桿菌利用多樣化的碳源，無法阻止S.Tm入侵；④ 而在OMM12小鼠中，土著菌群能有效消耗遊離糖（特別是其中的2株毛螺菌科細菌），此時大腸桿菌會與S.Tm競爭碳源半乳糖醇，從而發揮定植抵抗作用。

【主編評語】

腸道菌群可對病原體發揮定植抵抗作用，這種作用的強弱取決於菌群自身的組成。Cell Host and Microbe近期發表的一項研究表明，大腸桿菌在特定的菌群背景下，能發揮對沙門氏菌的定植抵抗作用。該研究顯示，當宿主原有的腸道菌群能有效地從腸道中清除遊離糖時，大腸桿菌會與沙門氏菌競爭碳源半乳糖醇，從而阻止沙門氏菌侵佔生態位。（@mildbreeze）

【原文資訊】

E. coli enhance colonization resistance against Salmonella Typhimurium by competing for galactitol, a context-dependent limiting carbon source

2021-10-04, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.004

Cell子刊：產酸克雷伯菌抵抗多重耐藥肺炎克雷伯菌定植

Cell Host and Microbe——[21.023]

① 收集健康成人和兒童的糞便，接種多重耐藥的肺炎克雷伯菌（Kp）進行體外培養，發現菌群對Kp的定植抗性存在明顯的個體差異；② 從抵抗Kp的糞便中分離出多個產酸克雷伯菌（Ko）菌株，並在小鼠模型中驗證了這些菌對Kp的定植抵抗作用；③ 機制上，Ko與Kp直接競爭特定碳源（包括多種β-葡萄糖苷），參與代謝β-葡萄糖苷的casA介導了Ko對Kp的抵抗作用；④ 此外，Ko需要與其他共生菌合作，進一步限制腸道內的碳源，從而建立對Kp的有效抵抗。

【主編評語】

多重耐藥（MDR）細菌的腸道定植增加了易感個體的血液感染風險。Cell Host and Microbe發表的這項研究，鑑定出能保護宿主抵抗MDR肺炎克雷伯菌定植的腸道共生菌——產酸克雷伯菌，或能作為下一代益生菌用於清除MDR細菌，並揭示了其發揮定植抵抗作用的機制。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Klebsiella oxytoca causes colonization resistance against multidrug-resistant K. pneumoniae in the gut via cooperative carbohydrate competition

2021-10-04, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.003

Cell子刊：共生菌塑造腸道環境，影響致病菌感染

Cell Host and Microbe——[21.023]

① 在單菌定植的悉生小鼠模型中進行艱難梭菌（Cd）感染，發現不同共生細菌可對感染結果造成很大影響；② 其中，發酵氨基酸的雙發酵副梭菌（Pb）能減輕病情、提高生存，而產丁酸的撒丁島梭菌（Cs）起相反作用；③ 機制上，這2種菌對感染前的腸道營養環境有不同影響（如Pb會消耗Cd所需的鳥氨酸等營養，而Cs為Cd提供含胺碳源），從而差異性調節Cd的代謝、基因調控網路和毒素生成；④ 口服Pb能救治常規SPF小鼠免於致命的Cd感染，表明其有治療潛力。

【主編評語】

腸道共生菌與致病菌間存在複雜的互作關係，Cell Host and Microbe發表的這項研究，採用多組學的系統生物學方法，在艱難梭菌感染小鼠模型中，探索了不同的梭菌屬細菌（ Paraclostridium bifermentans 和 Clostridium sardiniense ）如何調控致病菌定植、生長和毒力從而影響宿主生存。這些發現為研發抗艱難梭菌的細菌療法帶來啟示。（@mildbreeze）

【原文資訊】

In vivo commensal control of Clostridioides difficile virulence

2021-10-11, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.007

Nature子刊：共生菌抵抗霍亂弧菌定植有何高招？

Nature Communications——[14.919]

① 霍亂弧菌（Vc）透過其VI型分泌系統（T6SS）殺死腸道共生細菌，以在宿主腸道中定植；② 但體外研究發現，人體的多個共生腸桿菌科菌株（如一些陰溝腸桿菌和克雷伯菌）可透過不依賴於免疫蛋白的機制來抵抗Vc的T6SS侵犯；③ 多個陰溝腸桿菌菌株有更厲害的T6SS（T6SS-1），從而在與Vc等致病菌的競爭中勝出；④ 多個克雷伯菌菌株透過覆蓋於其表面的特定莢膜多糖形成“盔甲”，來抵抗Vc的T6SS攻擊。

【主編評語】

致病菌能透過殺死共生菌來促進自身的定植，但很多共生菌也不會坐以待斃。Nature Communications近期發表的這項研究，揭示了腸道的共生腸桿菌科細菌如何各顯神通抵抗霍亂弧菌的入侵。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Human commensal gut Proteobacteria withstand type VI secretion attacks through immunity protein-independent mechanisms

2021-10-01, doi: 10.1038/s41467-021-26041-0

特定共生菌可抵抗近緣致病菌在腸內定植

mBio——[7.867]

① 用耐卡那黴素的鼠檸檬酸桿菌（Cr）感染C3H小鼠，在感染峰值期用卡那黴素治療會導致Cr移位至盲腸；② 終止治療後，65%的小鼠出現抗生素誘導的Cr共生化現象（Cr在盲腸穩定定植+被宿主耐受），但共生化的Cr仍能感染其他小鼠，提示這種共生化是暫時性的；③ 其餘35%的小鼠可清除Cr在腸道中的定植；④ 從後者中鑑定出無丙二酸檸檬酸桿菌，該菌可透過接觸依賴的方式抑制Cr生長並抵抗其定植；⑤ 因此，特定共生菌可對其近緣致病種發揮定植抵抗作用。

【主編評語】

mBio近期發表的研究，在小鼠中揭示了一種抗生素誘導的致病菌共生化現象，並發現致病菌鼠檸檬酸桿菌的“親戚”無丙二酸檸檬酸桿菌能發揮對前者的定植抵抗作用。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Citrobacter amalonaticus Inhibits the Growth of Citrobacter rodentium in the Gut Lumen

2021-10-05, doi: 10.1128/mBio.02410-21

國內團隊：成人隱匿性免疫性糖尿病的腸道菌群和代謝譜特徵

Diabetes Care——[19.112]

① 納入30例成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）、31例經典1型糖尿病（T1D）、30例2型糖尿病患者和29例健康人，分析菌群和代謝物；② LADA組的腸道菌群及其代謝物的結構和組成與其他組明顯不同，其產SCFA菌丰度最低，且菌群結構與自身免疫抗體GAD陽性的T1D患者更相似；③ 7個血清代謝物模組和8個糞便代謝物模組在LADA組和其他組之間存在差異，與自身抗體水平、HbA1c、胰島功能或炎症因子等相關；④ 腸道菌群和代謝物可能參與LADA的發生發展。

【主編評語】

成人隱匿性免疫性糖尿病（LADA）是一種自身免疫性疾病，其臨床和代謝特徵與經典1型和2型糖尿病均有相似之處，被認為是處於T1DM 和T2DM之間的“灰色地帶”。腸道菌群與經典1型和2型糖尿病的密切關係已有很多報道，但腸道菌群與LADA關係目前尚不清楚。河南省人民醫院袁慧娟作為通訊作者、河南省人民醫院方圓圓等與上海交通大學張晨虹作為共同第一作者，在Diabetes Care發表研究，對年齡和性別匹配的LADA患者、經典1型和2型糖尿病患者及健康人進行了比較分析，揭示了LADA患者的腸道菌群以及糞便和血清代謝物的特徵。該研究表明，腸道菌群和代謝物可能參與LADA的發生發展，未來應探索調節腸道菌群及相關代謝物是否可以影響LADA，以尋求新的治療方法。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Characteristics of the Gut Microbiota and Metabolism in Patients With Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case-Control Study

2021-10-07, doi: 10.2337/dc20-2975

毛勝勇等：綿羊研究揭示高穀物或損傷腸道黏膜？

mSystems——[6.496]

① 透過不同時間點取樣，研究高穀物（HG）飼餵對綿羊盲腸微生物組、代謝及上皮細胞基因表達的改變；② 發現HG改變盲腸發酵，包括pH值降低、乙酸和丁酸鹽濃度增加；③ 相應的微生物組改變以產乙酸菌如布勞特氏菌屬、艾克曼氏菌以及產丁酸菌如厭氧棒狀菌等為主；④ HG飼餵相關的核心菌群逐漸適應腸道，但具體的細菌種屬和其基因組水平隨時間變化；⑤ 關聯分析表明HG飼餵或促進丙酮酸轉化為乙醯輔A的催化以及尿素水解成氨，引發黏膜炎症反應。

【主編評語】

作為反芻動物胃腸道附加的發酵場所，盲腸通常缺乏緩衝能力且上皮結構相對單薄。相關的微生物與上皮功能互作的研究不多。南京農業大學毛勝勇及團隊近期在mSystem上對此進行了闡述，並提供了新見解。（@好雨）

【原文資訊】

Metagenomic Sequencing Reveals that High-Grain Feeding Alters the Composition and Metabolism of Cecal Microbiota and Induces Cecal Mucosal Injury in Sheep

2021-10-05, doi: 10.1128/mSystems.00915-21

國內團隊：口服白藜蘆醇-硒-肽奈米複合物或可改善阿爾茲海默症

ACS Applied Materials & Interfaces——[9.229]

① 製備白藜蘆醇-硒-肽奈米複合材料（ TGN-Res@SeNPs)，提高Res生物利用度，並能透過BBB；② TGN-Res@SeNPs可減少用氯化鋁和 D-半乳糖誘導的 AD 模型小鼠的Aβ聚集，有效抑制海馬Aβ沉積；③ 口服TGN-Res@SeNPs，減少 Aβ 誘導的活性氧並增加 PC12 細胞和體內抗氧化酶的活性；④ TGN-Res@SeNPs在 BV-2 細胞和體內透過NF-κB/MAPK/Akt訊號通路下調 Aβ 誘導的神經炎症；⑤ 口服TGN-Res@SeNPs緩解腸道菌群紊亂，尤其是氧化應激和炎症相關細菌。

【主編評語】

阿爾茨海默病（AD）是一種與β樣澱粉（aβ）沉積相關的神經退行性疾病，產生神經毒性（氧化應激和神經炎症）和腸道菌群失衡。江西農業大學的鄭國棟和福州大學的楊麗聰合作在ACS Applied Materials & Interfaces上發表文章，成功製備白藜蘆醇-硒-肽奈米複合材料（ TGN-Res@SeNPs)，提高Res生物利用度，減少AD小鼠的Aβ沉積及相關氧化應激和神經炎症，同時調節腸道菌群。TGN-Res@SeNPs或提供了一種治療AD的潛在策略。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Oral Administration of Resveratrol-Selenium-Peptide Nanocomposites Alleviates Alzheimer's Disease-like Pathogenesis by Inhibiting Aβ Aggregation and Regulating Gut Microbiota

2021-09-27, doi: 10.1021/acsami.1c14818

Cell子刊：補充維生素B12或可防治阿爾茲海默症？

Cell Reports——[9.423]

① 在β-澱粉樣蛋白（Aβ）轉基因秀麗隱杆線蟲中，補充飲食中的維生素B12可抑制Aβ累積導致的蛋白毒性；② 具體上，維生素B12可增加Aβ轉基因線蟲的ATP水平、減少線粒體片段化、降低氧化應激，以緩解Aβ誘導的癱瘓及能量缺失，且不影響Aβ的累積；③ 成年時期補充維生素B12，對生命後期的Aβ誘導的蛋白毒性也有保護性作用；④ 機制上，維生素B12可作為甲硫氨酸合成酶的輔因子，透過影響甲硫氨酸/S-腺苷甲硫氨酸迴圈以發揮保護性作用。

【主編評語】

調節飲食可能減緩阿爾茲海默症（AD）的發生與發展。Cell Reports上發表的一項最新研究發現，在β-澱粉樣蛋白累積的線蟲模型中，補充維生素B12可透過促進甲硫氨酸的合成，以影響甲硫氨酸/S-腺苷甲硫氨酸迴圈，以抑制β-澱粉樣蛋白誘導的蛋白毒性，從而緩解癱瘓及能量缺失。（@szx）

【原文資訊】

Vitamin B impacts amyloid beta-induced proteotoxicity by regulating the methionine/S-adenosylmethionine cycle

2021-09-28, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109753

感謝本期日報的創作者：徐碩，mildbreeze，好雨，吳芹，嵇嶼峖

點選閱讀過去10天的日報：

10-12 | 治療IBD有哪些新藥？NEJM綜述全面總結

10-11 | 中國藥大許風國等突破：腸道普雷沃菌如何讓化療失敗

10-10 | 調菌群抗疲勞？以營養控糖尿病？中國兩團隊強力發聲

10-09 | 最新Nature：腸道細菌如何降解腸道黏蛋白

10-08 | 今日Science/Cell齊聚焦：腸道菌群與癌症