編者按：年齡相關性黃斑變性（AMD）是全球不可逆轉失明的主要原因，也是55歲及以上人群失明的主要原因。隨著病情的進展，視網膜色素上皮層細胞逐漸退化，並染色體變異最終引起視力的不可逆性損害，嚴重影響了患者的生活質量。近期，猶他大學約翰·a·莫蘭眼科中心（University of Utah’s John a . Moran Eye Center）的莎朗·埃克爾斯·斯蒂爾轉化醫學中心（Sharon Eccles Steele Center for Translational Medicine，SCTM）在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）上發表了一篇研究報告，解釋了為什麼攜帶與AMD發展密切相關的遺傳變異的人可能會患上該疾病，並確定了一種潛在的治療方法，該方法可以延緩甚至逆轉AMD進展。
研究發現：10號染色體變異導致AMD發生，RPE中HTRA1 mRNA表達減少
科學家們使用了大量的人類眼部組織捐贈庫，經過15年的研究，發現眼內視網膜色素上皮（RPE）-Bruch’s膜介面的HtrA1蛋白通常會隨著年齡的增長而增加，這有助於維持該區域的正常功能。RPE是一個細胞層，它將營養物質輸送到視網膜感光細胞，並將代謝廢物從視網膜感光細胞中清除出去。這些新資料表明，10號染色體上存在AMD相關風險的變異，這些變異會損害RPE對HtrA1基因的表達，導致老化期間RPE-Bruch’s膜介面的HtrA1蛋白水平降低約50%。如不能產生足夠水平的HtrA1蛋白，則會破壞眼睛的這個關鍵區域，這與AMD相關的病理學相關，包括異常沉積物的沉積和異常血管的形成。
訪問包含8000多對捐贈人眼的獨特儲存資訊庫對於這項研究至關重要，因為沒有能夠準確模擬10號染色體變異導致AMD的生物學動物模型。這一關鍵資源使SCTM團隊能夠比較來自捐贈者的眼睛中含有和不含有10號染色體相關風險基因型的HtrA1表達。
Gregory S. Hageman教授首次解釋了HtrA1在維持眼部健康方面的重要作用，並提出：10號染色體變異導致的AMD與人類視網膜色素上皮中HtrA1水平降低有關。這與其他研究文獻相矛盾，有望為10號染色體變異導致的AMD的新療法發展提供資訊。
該研究的主要作者Brandi L. Williams教授表示，她的團隊發現RPE中HtrA1 mRNA的水平和RPE- Bruch’s膜介面分泌的HtrA1蛋白水平顯著降低，且僅在RPE中HtrA1表達減少具有風險等位基因特異性，在神經視網膜或脈絡膜中不存在。值得注意的是，該團隊還將與AMD相關的10號染色體的一個大基因區域縮小到一個小的致病區域，這可能導致HtrA1表達的減少。Williams教授指出，該發現意義重大，這表明在衰老過程中，HtrA1透過翻轉細胞外物質和防止異常沉積物（包括基底層沉積物）在RPE和Bruch’s膜之間沉積，來維持RPE-Bruch’s膜介面的完整性。早期未發表的SCTM研究記錄了10號染色體與基底層狀沉積物形成之間的顯著關聯。這與將HtrA1視為保護性標誌與人們的預期相反，HtrA1的升高之前一直被認為是導致骨關節炎等疾病的一個促發因素。
人類供體眼組織中HTRA1 mRNA 水平的分析。（A和B）黃斑外RPE 脈絡膜（A）或視網膜（B）中HTRA1 mRNA 水平的qRT-PCR 分析，比較 Chr10 基因型組。顯示了 95% CI 的中值。Mann-Whitney U檢驗分析用於確定顯著性。（C和D）黃斑外RPE 脈絡膜（C）或視網膜組織（D）中HTRA1 mRNA 水平的qRT-PCR 分析)，基於捐贈者的年齡。組織來自 Chr10 純合非風險和風險組。線性迴歸分析表明兩條線的截距在 RPE 脈絡膜組織中的非風險和風險供體之間存在顯著差異 ( P < 0.0001) 而不是視網膜 ( P = 0.07)。( E )使用靶向HTRA1外顯子 2 的探針對黃斑外 (XMac) 和黃斑 (Mac) RPE 脈絡膜和視網膜組織中HTRA1 mRNA 水平的微陣列分析。供體組織樣本來自 Chr10 純合非風險和純合風險基因型組。
研究推進了對的AMD的認知，並促進新治療方法的探索
SCTM 團隊進行了許多困難且耗時的實驗，最終得出了開創性結論，10號染色體變異導致的AMD患者中，RPE中HtrA1水平降低有關，這與之前文獻報道的HtrA1在人類眼部組織或血液中沒有差異或水平升高相矛盾。Hageman教授表示，多虧了眼睛捐贈者和他們的家人，才能夠得出這些令人興奮的結果，非常感謝他們提供的這份珍貴禮物。同時Hageman教授提出，之前的特定研究使用的樣本太少，且分析使用的是神經視網膜和白細胞，不是 RPE-Bruch’s 膜，而RPE-Bruch’s 膜才是 AMD 發病機制的主要部位。不幸的是，先前研究產生的資料導致了旨在降低總HtrA1水平的治療方法的開發和測試，其中一些治療方法目前正在人體臨床試驗中，這可能會加劇AMD的進展。Williams教授認為，這項研究將產生廣泛的影響，這些資料對整個領域和患有這種破壞性疾病的患者都很重要，尤其是對於現在正在開發的治療技術，如透過切除缺損區域並修復來糾正基因。
SCTM的科學家和臨床醫生現在正致力於開發一種治療10號染色體變異導致的AMD的方法，同時還開發了一種潛在療法，用於治療因1號染色體上的異常基因而面臨AMD風險的患者。染色體1號和10號變異構成了50%以上發生AMD的遺傳風險。
醫學博士、莫蘭眼科中心執行長兼眼科和視覺科學教授蘭德爾·J·奧爾森（Randall J Olson）感慨到，我們建立了SCTM，將其作為一個獨特的學術模型，旨在透過與慈善家、業界以及國家和國際科學合作者的合作，快速將研究發現轉化為治療方法。很明顯，這個方法是有效的，Hageman教授和他的團隊已經取得了很大進展，並將繼續推進對AMD的認識，並開發更好的治療方法。
參考資料：https://medicalxpress.com/news/2021-07-htra1-augmentation-potential-therapy-age-related.html
