光誘導的Cu基配合物催化的不對稱醯胺化反應
文章出處：Caiyou Chen, Jonas C. Peters, Gregory C. Fu. Photoinduced copper-catalysed asymmetric amidation via ligand cooperativity. Nature 2021, 596, 250-256.
摘要：親核試劑取代烷基親電試劑是有機化學中的一個基本反應，它能有效地聚合合成有機分子。雖然利用過渡金屬催化將親核取代反應的範圍擴大到含C親核試劑，但與含N親核試劑的相應反應則進展有限。對於許多取代反應來說，鍵的構建本身並不是唯一的挑戰，因為同時需要控制立體結構。在這裡，作者描述了一種方法，非活性外消旋烷基親電試劑的對映收斂取代普遍含N官能團，醯胺。作者的方法使用了一種基於Cu的光誘導催化劑系統，Cu是一種地球上豐富的金屬。不對稱N-烷基化過程依賴於三種不同的配體即雙膦、苯氧化合物和手性二胺。配體原位組裝形成兩種不同的協同作用的催化劑：Cu/雙膦/苯氧化合物作為光催化劑，以及手性Cu/二胺化合物催化對映選擇性C-N鍵的形成。因此，作者的研究將烷基親電試劑的對映選擇性N取代擴充套件到活化親電試劑(在進行取代的碳上至少有一個sp-或sp2-雜化取代基的親電試劑)之外，包括未活化的親電試劑。
醯胺類化合物，包括A型手性化合物(圖1a)，是生物活性分子中普遍存在的官能團。相應地，透過羧酸(或其衍生物)與胺的偶聯形成醯胺鍵可能是藥物化學中最廣泛使用的反應。合成對映體富集的醯胺(如A)的最常見方法是透過對映體富集的胺的醯化(圖1a，N-醯化)。雖然對映體富集的親電試劑對伯醯胺的N-烷基化反應是對A型手性二級醯胺的一種補充(圖1a，N-烷基化)，但就作者所知，這樣的SN2反應尚未被描述，推測是因為未活化的仲烷基親電試劑反應性較差。
儘管存在這些限制，透過烷基親核試劑和親N試劑的SN2反應構建C-N鍵是有機合成中廣泛應用的轉化反應。據報道，這是實現N取代最常用的方法，也是製藥工業生產反應中第五大最常用的反應。不幸的是，擴大烷基親電試劑與含N親核試劑的C-N偶聯反應的範圍，透過經典取代途徑(即SN2或SN1)是一個挑戰。E2的消除阻礙了SN2途徑，親核試劑的質子化失活或路易斯酸鹼配合物的形成阻礙了SN1途徑。此外，這兩種經典途徑都不容易從外消旋親電試劑開始產生對映性C-N鍵的形成(一般來說，SN2反應的反立體結構和SN1反應的外消旋產物)。
考慮到N-烷基化的新策略的潛在影響，作者和其他人一直在探索催化過程，建立了過渡金屬(如Cu)可以透過新的途徑實現以前沒有實現的鍵構建。例如，在光誘導的Cu基催化反應中，烷基親電試劑在C-N鍵形成之前就轉化為烷基自由基。
作者的目標是開發一種互補的方法來合成A型手性二級醯胺(透過N-烷基化，而不是N-醯化，圖1a)，基於自由基的途徑打開了不對稱催化的大門，不僅可以增加反應物的範圍，而且可以使用消旋親電試劑控制產品的立體結構。因此，手性催化劑可以啟用現成的外消旋親電試劑，同時實現C-N鍵形成和立體結構控制(圖1b)，而不需要從對映純親電試劑開始(圖1a，失敗的替代方法)。為了在手性醯胺A的合成中獲得良好的對映選擇性，手性催化劑必須有效地區分未活化的仲親電試劑的兩個烷基取代基(圖1中的“烷基”與“烷基1”)。在不對稱合成中，區分烷基基團(例如，乙基和N-丙基)通常比區分烷基和不飽和基團(例如乙基和苯基)困難得多。
在這裡，作者描述了合成手性二級醯胺的策略：使用由藍色發光二極體(LED)啟用的Cu基催化劑體系，透過伯醯胺與未活化的外消旋烷基親電試劑偶聯(圖1b)。這種方法的關鍵是使用三種配體：一種雙膦和一種苯氧化合物，它們生成的Cu基光催化劑在其激發態下具有高還原性，因此能夠啟用未活化的親電試劑，以及一種二胺，提供手性Cu基催化劑，同時實現C-N鍵的形成和立體結構的控制。
圖1
如上所述，在未活化烷基親電試劑的情況下，要實現對映收斂的N-烷基化，手性催化劑必須區分兩個烷基基團，這在不對稱催化中往往是困難的。獲得良好的選擇性這具有挑戰性的情況下，一個常見的策略是利用路易斯鹼官能團，可以在決定產物立體結構的過程中提供反應物和手性催化劑的接觸基底，從而使兩個相似的取代基分化。在作者最初的研究中，由於γ-氨基膦酸已被證明具有生物活性，作者研究了光誘導的、Cu基催化的親電試劑對映收斂的N-烷基化反應。在探索了各種反應條件後，作者確，Cu基催化劑體系在藍色LED燈照射時可以實現高產率和高對映選擇性的仲醯胺不對稱合成(圖2中化合物1，95%產率和93%的對映選擇性)。在相同條件下，外消旋3-溴庚烷取代得到仲醯胺的產率為59%，對映選擇性為8%。
無論是否使用外消旋雙膦(rac)-P、(R)-P或(S)-P，產物的立體結構(93%的(S)型對映選擇性)都是相同的，證實了反應遵循二胺N1*的立體結構，並不遵循雙膦P的立體結構。對照實驗證實，在沒有Cu、光或雙膦P的情況下，基本上沒有C-N耦合(產率<1%，圖2中化合物1)。此外，在沒有二胺N1*的情況下，只得到少量的偶聯產物(產率為7%)，表明二胺N1*與雙膦P在實現C-N鍵形成過程中存在協同作用。
在作者的標準條件下，相應的碘化烷基進行C-N偶聯，與溴離子取代化合物的產率和對映選擇性(86%的產率，92%的對映選擇性)相似(圖2中化合物1)，而相應的氯化物基本不反應(<5%的轉化率)。從實際的角度來看，值得注意的是，該反應對空氣或水分的敏感性並不高，在0.1 ml空氣或1當量水存在的條件下該反應進行得很好(產率>85%，對映選擇性為92%)。在克級的放大實驗中，C-N偶聯的產率略有降低，對映選擇性相似(產率為85%，對映選擇性為92%)。高產率和高對映選擇性的結合，且只使用少量過量的外消旋親電試劑(1.2倍當量)，確定親電試劑的立體會聚偶聯是有效的，而不是簡單的動力學拆分。
在光誘導、Cu基催化的非活性親電試劑的N-烷基化反應中，不同的醯胺類可以作為有用的親核試劑(圖2)，對位、間位和鄰位取代化合物都是合適的親核試劑，能以高產率和高對映選擇性產生二級醯胺(圖2中化合物1-8)。此外，雜環醯胺(含呋喃、噻吩或吲哚基團，圖2中化合物9-11)和脂肪醯胺，包括空間要求的親核試劑(圖2中化合物12-15)，都是有效的偶聯試劑。此外，這種不對稱N-烷基化反應可以應用於結構更復雜的醯胺(圖2中化合物16-19)；對於手性伯醯胺偶聯，手性催化劑的立體結構，而不是手性親核試劑的立體結構，主要決定產物的立體結構(圖2中化合物17-19)。與經典方法相比，這種手性二級醯胺的合成(圖1a中的N-醯化；除了胺的動力學拆分/醯化)，該方法實現了一種收斂策略，其中立體結構控制和C-N鍵的形成是在一個步驟完成的。
圖2
磷酸基取代的未活化的二級親電試劑的範圍也相當廣泛。例如，R取代基在甲基和異丁基之間的空間位阻需求可以變化(圖3中化合物20-22)。該方法與一系列官能團相容，包括三氟甲基、縮醛、烯烴、炔和酮(圖3中化合物23-28)。此外，透過新增劑的研究，作者已經確定未活化的氯烷基、苯胺、三氟芳基、苯並噻吩、環氧化物、N-甲基吲哚、腈、叔胺或硫醚的存在不會顯著影響產率或對映選擇性(圖2中化合物1的產率為80%，對映選擇性為90%，新增劑回收率為95%)。最後，膦醯基還可以承載除了乙氧基以外的一系列取代基(圖3中化合物29-31)。
此外，該光誘導的、Cu基催化的方法也適用於其它類外消旋未活化的仲烷基親電試劑的醯胺對映收斂N-烷基化反應。因此，在一個磷酸基上(圖2中所有化合物和圖3中的化合物20-31)，一系列其它的路易斯鹼性官能團，包括醯胺、酯、酮、碸、磺醯胺和氧化膦，在親核取代反應中(圖3中的化合物32-53)，使兩個烷基取代基之間經常具有挑戰性的區分並提供良好的對映選擇性，生成γ-氨基酸，1,2-二胺等衍生物。雖然配體導向的不對稱催化現在已經很成熟了，但是在一個特定的反應中使用如此廣泛的導向基團的能力是值得注意的。
圖3
作者進行了機理研究，以闡明各種配體在光誘導、Cu基催化的對映體收斂的N-烷基化過程中的作用。作者的機理假設是，與之前的對映體趨同的N-烷基化反應(所有的例子都使用活化的親電試劑)不同，這個新過程涉及多個催化迴圈。具體來說，作者認為一個Cu基配合物作為光催化劑，裂解相對較強的(未活化的)C-Br鍵，而第二個Cu基配合物影響C-N鍵的對映選擇性(圖4a)。
對於圖4a中左邊的催化迴圈，作者觀測到，對於圖2中化合物1所示的N-烷基化反應，親電試劑在沒有二胺N1*的情況下被消耗(>99%的親電試劑轉化率，7%的產率)，但在雙膦P配體存在的條件下以上的情況並不存在(親電試劑的轉化率<2%)，這與同磷結合的Cu基配合物作為光催化劑是一致的。對於圖4a中右邊的催化迴圈，作者觀測到二胺N1*的立體結構，而不是雙膦P的立體結構，確定產物的立體結構與負責C-N鍵構建的N1*-Cu配合物結構一致。
對於圖4a中左邊的催化迴圈，作者確定了兩個代表性的未活化親電試劑的還原電位為-2.3 V到-2.4 V(圖4b中化合物65和66)，這使得它們超出了傳統的釕/銥光催化劑的作用範圍，但在CuI/雙膦配合物的作用範圍內。在作者的條件下，PCuI(OPh)和PCuI(醯胺化物)是兩種PCuIX配合物，可作為光催化劑。作者透過處理CuCl與雙膦P和X-(X = OPh或醯胺化物，其中醯胺化物 = p-(F3C)C6H4CONH))合成了每一個配合物，並進行晶體結構的表徵。
作者的觀測結果表明PCuI(OPh)複合物在作者的反應條件下更有可能是光催化劑。因此，在偶聯過程中，PCuI(OPh)約佔目前含Cu物種的35%，而PCuI(醯胺化物)沒有檢測到。此外，不同於PCuI(醯胺化物)的激發態還原電位(-2.3 V)，PCuI(OPh)的激發態還原電位為-2.8 V，低於親電試劑的激發態還原電位(-2.3 V和-2.4 V)。Stern-Volmer熒光淬滅實驗結果表明，PCuI(OPh)的激發態(激發波長為496 nm)容易被親電試劑(圖4e中化合物66)淬滅，Stern-Volmer常數為189 M-1，淬滅速率常數為4.1 × 107 M-1 s-1 (圖4c)；相反，PCuI(醯胺化物)的激發態並不會被親電試劑有效淬滅。另外，PCuI(OPh)與親電試劑的激發態反應可以透過球內電子轉移途徑(鹵素原子轉移)進行。
本文所提出的耦合途徑的兩個催化迴圈在圖4a中化合物D和G反應時相交，生成圖4a中化合物B和E(圖4a)。這一過程可能發生的兩個機制分別是電子轉移或配體交換。作者進行了密度泛函理論計算(BP86，def2-TZVP，SMD(THF)能級理論)來證實推斷的圖4a中化合物D和G可能的電子轉移。其中，預測的氧化還原電位分別是：CuI/CuII的氧化還原電位是1.3 V，PCuII(OPh)2和PCuII(OPh)Br的氧化還原電位是1.2 V，(N2*)CuI(OPh)和(N2*)CuI(amidate)的氧化還原電位是0.6 V (圖4b)。綜上所述，計算的氧化還原電位支援了從(N2*)CuIX (圖4a中化合物G)到PCuIIX2 (圖4a中化合物D)的電子轉移的可行性。
圖4a中化合物D和G也可以透過配體交換生成圖4a中化合物B和E。為了探索這種可能性，作者用魔術藍試劑(一種單電子氧化劑，三(4-溴苯基)六氯銻酸銨)處理CuI(OPh)，反應溶劑為2-甲基四氫呋喃，同時存在N2* (1.0當量)和NaOPh (10當量)。室溫下反應2分鐘的電子順磁共振(EPR)譜圖(圖4d頂部黑線)顯示了與(N2*) CuII(OPh)相一致的光譜，這與CuI氧化成CuII時的快速配體交換(P→N2*)相一致，而後者傾向於二胺配體而非二膦配體。因此，圖4a中化合物D和G反應生成圖4a中B和E的這兩種途徑中的任何一種或兩種都是可能的。
作者進行了一系列的EPR光譜研究，以瞭解耦合條件下存在的CuII物種。用N2* (1.0當量)和NaOPh (2.0當量)在2-甲基呋喃中處理CuCl2，得到的EPR光譜如圖4d中藍線所示，將其指認為(N2*)CuII(OPh)2。此外，CuBr2與N2* (1.0當量)和NaOPh (2.0當量)反應得到的EPR光譜如圖4d中紅線所示，將其指認為(N2*)CuII(OPh)Br。在-5 oC條件下，偶聯反應4小時後的EPR譜圖如圖4d中綠線所示。對EPR中活性Cu的自旋定量表明，反應混合物中約40%的Cu以這兩種CuII配合物的形式存在。對反應混合物的ESI-MS分析證實了偶聯過程中(N2*)CuII(OPh)2的存在。
關對於圖4a中左邊的催化迴圈，醯胺化物親核取代一個或兩個這樣的CuII/N2*化合物生成(N2*)CuIIX(醯胺化物) (圖4a中化合物F)。圖4a中化合物F在籠外過程中與有機自由基R•反應，透過定向基團與CuII配位，形成C-N鍵，生成所需的偶聯產物和(N2*)CuIX (圖4a中化合物G)。
與C-N鍵的形成是透過R•的籠外反應的假設一致，作者觀測到在TEMPO試劑(自由基捕獲劑)存在下沒有發生C-N偶聯反應(產率<1%)，可以檢測到R•的TEMPO加合物(產率為20%，圖4e)。TEMPO的鈉鹽在這些條件下不與烷基溴反應。
自由基環化反應的研究(圖4e)為有機自由基的中間體和圖4a所示的C-N鍵形成的籠外途徑提供了進一步的支援。因此，在作者的標準反應條件下，溴化烷基(圖4e中化合物67)與伯醯胺反應主要生成環化產物(圖4e中化合物68)，對映選擇性為3:1(非環偶聯產物的對映選擇性<5%)。對映選擇性與n-Bu3SnH介導的親電試劑還原環化反應中觀測到的對映選擇性相匹配，與這兩個過程中共同的中間產物(二級有機自由基)一致。在25°C時，相關自由基的環化速率常數為~1 × 105 s-1，比典型的擴散速率(一般大於108 s-1)要慢得多。因此，以上的結果與有機自由基的形成及其產生C-N鍵的籠外耦合相一致(反應機制見圖4a)。
作者對於對映體富集的親電試劑偶聯的研究也很有啟發性。在作者的標準反應條件下，親電試劑(圖4f中化合物69)的兩個對映體在(R,R)-N1*存在下反應速率相當，產物的對映選擇性與親電試劑的原始立體結構無關(圖4f中表格第1行和第2行)。在光誘導C-N偶聯過程中，親電試劑發生緩慢的外消旋化(圖4f中表格1-3行)，但當光照停止時外消旋化停止(圖4f中表格第3行和第4行)，這表明外消旋化是透過光誘導途徑進行的：比如Cu介導的可逆C-Br鍵裂解。在沒有N1*的情況下也會發生類似的外消旋作用，這與作為Br供體的CuII配合物D一致(圖4a中化合物D)，而不是圖4a中化合物E或F (圖4f中表格第5行)。
圖4
綜上所述，利用光誘導Cu基配合物催化，作者完成了未活化的烷基親電試劑與N親核試劑(特別是伯醯胺)的對映收斂取代反應，從而為二級醯胺的不對稱合成提供了一種收斂策略，其中C-N鍵的形成和立體結構的控制只需一步完成。該方法利用三種配體，在原位組裝必要的催化劑：雙齒膦和苯氧化合物與CuI結合產生具有足夠激發態壽命和還原電位的光催化劑，以啟用未活化的親電試劑中相對較強的C-Br鍵，而雙齒手性二胺與CuII結合，以影響C-N鍵的對映選擇性。目前正在努力開發Cu基催化劑以解決不對稱催化中的其它未解決的挑戰。
