糖尿病腎病(DN)患者的肌肉蛋白分解代謝導致肌肉蛋白的顯著損失，增加發病率和死亡率風險。有證據表明，短鏈脂肪酸(SCFAs)在健康維持和疾病發展中發揮重要作用。
糖尿病腎病(DN)患者的肌肉蛋白分解代謝導致肌肉蛋白的顯著損失，增加發病率和死亡率風險。有證據表明，短鏈脂肪酸(SCFAs)在健康維持和疾病發展中發揮重要作用。最近，丁酸鹽(一種SCFA)與DN之間的聯絡已經被揭示，儘管丁酸鹽與肌肉萎縮之間的關係尚不清楚。
作者透過代謝組學分析研究DN患者血清丁酸水平的變化，探討丁酸對db/db小鼠DN誘導的肌肉萎縮的保護作用，並利用HG/ lps誘導的C2C12細胞研究丁酸對肌肉萎縮的抑制作用及其機制。作者發現DN患者的丁酸水平顯著下降。丁酸鹽的新增可顯著改善腸道屏障功能。同時，在db/db小鼠骨骼肌以及高糖/脂多糖(HG/LPS)誘導的C2C12細胞中，它可以緩解肌肉萎縮，促進PI3K/AKT/mTOR訊號通路，抑制氧化應激和自噬。
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34638162/
蛋白質能量消耗(PEW)是一種在慢性疾病狀態下由於代謝和營養紊亂而導致分解代謝紊亂的狀態。DN和終末期腎病(ESRD)患者表現出肌肉萎縮，導致衰弱和發病率。預防 PEW 是 DN 中最緊迫的臨床問題。 導致蛋白質浪費的分解代謝途徑包括激活泛素-蛋白酶體系統 (UPS)、caspase-3、溶酶體和肌肉生長抑制素（骨骼肌生長的負調節因子）。肌肉萎縮是PEW的一種表現。 最近，發現氧化應激和自噬與肌肉萎縮顯著相關。越來越多的證據表明，PI3K/AKT/mTOR通路是調節肌蛋白代謝的主要因子。
研究表明，SCFAs在健康維持和疾病發展中發揮重要作用。短鏈脂肪酸是部分和非消化多糖發酵過程中腸道微生物群產生的脂肪酸的一個子集。丁酸鹽是一種SCFAs，據報道對糖尿病和腎臟疾病有保護作用。作者前期研究發現丁酸能緩解DN。此外，作者進行了體內和體外實驗，證明丁酸鹽改善腎纖維化。
腸道失調是DN的常見現象。尿毒症顯著地促進了生態失調，改變了腸道的生化環境。這可能導致腸上皮細胞緊密連線(tight junction, TJ)蛋白改變，導致腸屏障功能受損。研究表明，尿毒血癥大鼠結腸上皮緊密連線裝置的破壞。這些事件使有害物質洩漏，包括酚、甲酚和脂多糖(LPS)，進入腸壁和體迴圈。各種有毒生物分子的存在也可加重肌肉萎縮，並伴有相關疾病，如糖尿病和DN。能量代謝紊亂是DN特有的特徵。
在CKD大鼠模型和db/db小鼠模型中，研究了可能導致肌肉萎縮的機制。在所有糖尿病或CKD模型的肌肉中，哺乳動物雷帕黴素靶點(mTOR)標記物水平出現下降。Akt訊號通路及其下游訊號通路是獨一無二的，它控制著蛋白質的合成和降解。mTOR是多個細胞過程的中心，如Akt訊號的下游。研究人員提出，開發一種新的分子，專門啟用Akt通路，可能對對抗肌肉萎縮非常有用。
導致DN肌肉萎縮的另一個主要機制是自噬和溶酶體蛋白水解。重要的是，磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)水平的降低刺激了自噬體的形成。PI3K/Akt訊號通路水平的升高對自噬抑制至關重要。近年來的研究表明，氧化應激可以作為細胞訊號分子啟動自噬小體的形成和自噬降解。然而，丁酸鹽對這些機制和肌肉萎縮的影響尚不清楚。
為了探討丁酸鹽在DN所致肌肉萎縮中的作用，作者對DN患者和健康人群血液中丁酸鹽的水平進行了調查。同時，db/db 小鼠接受補充丁酸鹽和生理鹽水進行比較。尿白蛋白、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、肌肉重量分別作為腎功能和骨骼肌萎縮的指標。在新增或不新增丁酸鹽的情況下，研究人員測定了db/db小鼠的ZO-1、occludin、mucin水平以及腸道屏障功能的變化。
採用丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性觀察小鼠的氧化應激狀態，p62和LC3-II研究丁酸對db/db小鼠和C2C12成肌細胞骨骼肌組織自噬的影響。PI3K/AKT/mTOR通路的啟用反映了蛋白質合成的狀態。為了研究丁酸鹽改善肌肉萎縮的機制，作者重點研究了SCFAs單體的關鍵分子——遊離脂肪酸受體2 (FFA2)。
新的研究發現SCFAs透過ffa2介導的氧化應激抑制來改善DN。scfas治療的糖尿病小鼠對腎病有保護作用，但在沒有FFA2的情況下沒有保護作用。有趣的是，雖然丁酸鹽透過FFA2對DN患者肝臟糖原代謝有促進作用，但目前的研究證實，無論是否使用FFA2，丁酸鹽對血糖均無影響。此外，丁酸鹽透過結合FFA2提高結腸上皮屏障的完整性。本研究探討丁酸鹽對dn所致肌肉萎縮的治療價值。
丁酸鹽透過增強腸道屏障功能和ffa2介導的PI3K/AKT/mTOR訊號改善糖尿病腎病骨骼肌萎縮的過程和機理
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34638162/
在本研究中作者進行了代謝組學分析，發現了關鍵代謝物丁酸。作者證實了丁酸鹽對db/db小鼠和HG/ lps誘導的C2C12成肌細胞的腸道屏障功能和肌肉萎縮的有益作用。作者闡明瞭丁酸鹽透過刺激和上調FFA2來改善dn誘導的肌肉萎縮。這種作用主要是透過PI3K/AKT/mTOR通路實現的，該通路調節氧化應激介導的dn誘導的肌肉萎縮中的自噬。該研究表明丁酸鹽可能透過增強腸道屏障功能和促進ffa2介導的PI3K/AKT/m-TOR通路在臨床上作為一種新型藥物來保護肌肉萎縮
