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要點提示
- JCO：針對晚期膽道癌，三聯化療方案療效並不優於二聯化療方案
- CCR：瑞派替尼後線治療晚期胃腸間質瘤（GIST）患者獲益顯著
- 新藥：國內首個CD39單抗申報
- 新藥：首個腫瘤免疫雙特異性抗體申報IND並獲受理
01 JCO：針對晚期膽道癌，三聯化療方案療效並不優於二聯化療方案
膽道癌（BTC）包括肝門部膽道、肝總管、膽總管區域內的原發性癌腫，發病年齡多在50-70歲。對於BTC，三聯化療是否優於二聯化療尚不清楚。
PRODIGE 38 AMEBICA試驗是一項開放標籤、隨機的II-III期研究，研究納入了法國43家中心的191位ECOG表現狀態0或1分的區域性晚期或轉移性膽道癌患者。患者按1:1隨機分成了兩組，並接受6個月的奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶（mFOLFIRINOX）或順鉑和吉西他濱（CISGEM）治療。
結果顯示，經過中位時間21個月的隨訪後，mFOLFIRINOX組和CISGEM組的6個月時的PFS率分別是44.6% （90% CI, 35.7-53.7）和47.3% （90% CI, 38.4-56.3）。mFOLFIRINOX組和CISGEM組的中位無進展生存期（PFS）分別是6.2個月 （95% CI, 5.5-7.8）和 7.4個月（95% CI, 5.6-8.7）。
mFOLFIRINOX組和CISGEM組的中位總生存期分別是11.7個月 （95% CI, 9.5-14.2）和13.8個月（95% CI, 10.9-16.1）。mFOLFIRINOX組和CISGEM組3級及以上的副作用的發生率分別是72.8%和72.0%（毒性死亡病例：mFOLFIRINOX組 2例，CISGEM組 1例）。
總之，mFOLFIRINOX三聯化療方案並沒有達到主要研究終點。CISGEM二聯化療方案仍是晚期膽管癌患者的一線標準治療方案。
02 CCR：瑞派替尼後線治療晚期胃腸間質瘤（GIST）患者獲益顯著
多數GIST均是由KIT或PDGFRA啟用突變驅動，因此靶向KIT或PDGFRA的酪氨酸激酶抑制劑可顯著改善晚期GIST患者預後。INVICTUS研究探索了晚期GIST患者腫瘤的基因組異質性，並評估了瑞派替尼在KIT/PDGFRA突變亞組中的療效。
研究共有129例患者入選，並接受瑞派替尼（150 mg qd）或安慰劑治療，透過聯合組織和液體活檢檢測到的最常見突變驅動基因為KIT外顯子11（瑞派替尼組：61.2%；安慰劑組：77.3%）和KIT外顯子9（瑞派替尼：18.8%；安慰劑：15.9%）。
同時，研究資料顯示，無論患者突變型別如何，瑞派替尼均可為患者帶來PFS獲益（外顯子11：P<0.0001；外顯子9：P=0.0023；外顯子13：P<0.0001；外顯子17：P<0.0001）。瑞派替尼治療KIT/PDGFRA野生型GIST患者，亦可使患者獲得2-23個月的PFS，安慰劑為0.9-10.1個月。
綜上，瑞派替尼可為接受過多種TKI治療的晚期GIST患者帶來獲益。
03 新藥：國內首個CD39單抗申報
10月21日，君實生物釋出公告，稱JS019注射液的臨床試驗申請獲藥監局受理。這是國內首個申報臨床的CD39單抗。
CD39是在腫瘤微環境中將免疫刺激性細胞外三磷酸腺苷（ATP）轉化為免疫抑制腺苷（ADO）初始步驟的酶，研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現高表達現象，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、腎細胞癌、甲狀腺癌和睪丸癌等。
與直接靶向CD39酶活性的產品不同，JS019在工藝設計中增強了其抗體依賴的細胞毒作用（ADCC），可以直接靶向CD39高表達的腫瘤新生血管內皮細胞和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），從而用於治療晚期惡性腫瘤。
04 新藥：首個腫瘤免疫雙特異性抗體申報IND並獲受理
10月24日，澤璟製藥釋出公告，稱其ZG005粉針劑用於治療實體瘤的臨床試驗申請獲得藥監局受理。ZG005是重組人源化抗PD-1/TIGIT雙特異性抗體粉針劑，擁有雙靶向阻斷PD-1和TIGIT的作用。
ZG005既可以透過有效阻斷PD-1與其配體PD-L1的訊號通路，進而促進T細胞的活化和增殖；又可以有效阻斷TIGIT與其配體PVR等的訊號通路，促使PVR結合CD226產生共刺激啟用訊號，進而促進T細胞和NK細胞的活化和增殖，併產生兩個靶點被同時阻斷後的協同增強免疫系統殺傷腫瘤細胞的能力。
臨床前研究結果顯示，ZG005具有顯著且長效的抗腫瘤作用，療效優於單藥（抗PD-1抗體或抗TIGIT抗體）及聯合給藥；ZG005在非人靈長類動物中顯示出藥物半衰期等方面優良的藥代動力學特徵及良好的安全性特徵。ZG005有望成為治療實體瘤的腫瘤免疫創新型生物製品。
參考文獻：
[1]Modified FOLFIRINOX Versus CISGEM Chemotherapy for Patients With Advanced Biliary Tract Cancer （PRODIGE 38 AMEBICA）: A Randomized Phase II Study https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.21.00679
[2]Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous KIT/PDGFRA Mutations in the Phase III INVICTUS Study https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/10/19/1078-0432.CCR-21-1864
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/rMtuDbzg8bpHdqWhIHcRUg
[4]https://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2021/10-25/261.html
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：腫瘤情報組
本文稽核：徐蔚然 北京大學國際醫院
責任編輯：Sweet
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