原創 學術經緯
在癌症患者體內,腫瘤演化出了多種躲避免疫監視的策略,而免疫療法則是科學家對抗腫瘤免疫逃逸的重要策略。目前,一些免疫療法已經進入臨床,例如免疫檢查點阻斷療法能透過啟用T細胞,提升免疫應答。但在實際應用中,大多數實體瘤患者卻無法從這類治療中受益。一個重要原因是,癌細胞演化出了對免疫療法的耐藥性。
耶魯大學醫學院的Marcus Bosenberg博士表示:“為了幫助癌症患者,我們迫切需要找到能提升免疫療法效果的新策略。”
要解決這個問題,首先需要了解的是,癌細胞對免疫療法的耐藥性是如何產生的。早在10多年前,耶魯大學醫學院的嚴欽博士就和其他科學家共同發現了一類在癌細胞的免疫逃逸中發揮關鍵作用的酶:組蛋白去甲基化酶家族KDM5。
此後,嚴欽博士長期研究KDM5酶在癌症中的作用。他的團隊已經在乳腺癌等小鼠模型中證實,KDM5酶對於耐藥性的出現起到了重要作用,敲除編碼KDM5酶(包括KDM5A與KDM5B)的基因或者是使用KDM5酶抑制劑,可以激活幹擾素訊號通路,增強免疫應答。
在一篇發表於《自然》雜誌的新論文中,嚴欽博士與Bosenberg博士合作,在先前研究的基礎上更進一步:他們在黑色素瘤小鼠模型中揭示了KDM5B酶導致免疫逃逸的完整過程,這項研究也為無法從目前的免疫療法中獲益的廣大癌症患者帶來了希望。
在這項研究中,作者首先透過基因敲除打造了缺失KDM5酶的小鼠。在這些小鼠體內,T細胞(尤其是CD8+T細胞)迅速增長,促進癌細胞死亡。那麼,KDM5B酶是透過什麼途徑抑制對腫瘤的免疫應答的?
該研究的一項關鍵發現,是一種與KDM5B酶關係密切的酶:組蛋白甲基轉移酶SETDB1。KDM5B和SETDB1酶協同作用,會抑制一些內源性逆轉錄因子的表達,這其中就包含MMVL30基因。研究團隊證實,敲除MMVL30基因後,對干擾素刺激基因的誘導作用明顯受到了抑制。
在小鼠模型中,研究團隊也證實了對於MMVL30基因等內源性逆轉錄因子的抑制,是如何最終影響干擾素的釋放的:這些內源性逆轉錄因子表達的減少,抑制了RNA和DNA感應訊號通路,而這些通路是啟用I型干擾素的重要環節。最終,對於缺少I型干擾素的黑色素瘤小鼠模型,結果就是免疫系統對腫瘤的殺傷效果十分有限。
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“這些結果令人振奮,我們發現了一些此前很少受到關注的遺傳因素在免疫應答中扮演的重要角色,並且為增強免疫系統對抗癌症的能力找到了一條新的道路,” 嚴欽博士表示,“我們的研究還表明,該方法可以用於克服目前癌症的免疫療法中存在的耐藥性問題。”
根據這項研究的結果,整個過程的起點——KDM5B酶和SETDB1酶——將成為開發針對性療法的重要靶點。從這些蛋白質分子中,未來的研究或將幫助大量患者找到真正有效的全新免疫療法。