血透患者的高鉀問題，說她是“隱形的殺手”一點都不為過，最嚴重的就是悄然無息的離開，飲食控制是非常關鍵，降鉀藥物也是非常重要的降鉀手段，來吧，盤點降鉀藥物，學習之旅正式開啟！

高鉀血癥

高鉀血癥：一個“隱形的殺手”，終末期腎臟病(ESRD)患者常見併發症，死亡風高鉀血癥可誘發心律失常(arrhythmia)，增加患者的危險。

規律的間歇性血液透析仍會導致血鉀水平的異常波動，部分患者在透析前可能存在高鉀血癥，發生腹部抽筋、感覺異常、疲勞乏力等神經肌肉併發症，嚴重的甚至誘發心源性猝死等。同時，在血液透析過程中，因驟降的血鉀水平極易引起心律失常等不良事件。

透析前高鉀血癥與維持性血液透析(MHD)患者的心血管事件和全因死亡密切相關。國外學者Kovesdy等發現，透析前血鉀水平為4.6～5.3 mmol/L的MHD患者生存率最高。

透析間期高鉀血癥是MHD患者的急重症，同時亦是導致MHD患者猝死的高危因素。有研究報道，即使相對較輕的高鉀血癥也會增加MHD患者的全因死亡率。

高鉀血癥是CKD患者常見的併發症，其發生率隨著患者腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)下降而增加，國外學者Weinberg等研究發現：當eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)時，高鉀血癥發生率為6.9%。

降低MHD患者高鉀血癥發生風險的基本策略是減少鉀的攝入和增加鉀的排洩，根據高鉀血癥發生的機制，治療措施主要為:

(1)限制食物和藥物中鉀的攝入;

(2)應用藥物來對抗K+對心肌的毒副作用，如葡萄糖酸鈣可以在短時間內起到穩定細胞膜的作用，但不會使血清K+濃度降低;

(3)促進K+的排洩，排洩途徑包括向細胞內轉移途徑和向體外排洩途徑。如葡萄糖+胰島素、碳酸氫鈉、β2受體激動劑均可以促進K+向細胞內發生轉移；而向體外排洩又包括腎臟、胃腸道兩種途徑和血液淨化治療。其中增加透析頻率是降低MHD患者高鉀血癥最有效的方案。然而，頻繁的透析會增加ESRD患者的經濟壓力、焦慮程度和身體疲勞感等。

正常機體狀況下，約90%的K+透過尿液排洩，僅有10%透過胃腸道排洩，因此，在維持鉀穩態中腎臟起到了至關重要的作用。當CKD出現腎上腺皮質功能不足、急性腎損傷、慢性腎衰竭、腎小管疾病導致腎臟遠曲小管鉀穩態維持失衡，eGFR下降，致使K+透過尿液排洩能力顯著下降，針對這類高鉀血癥的患者主要應用藥物促進K+透過胃腸道排洩。

環矽酸鋯鈉

環矽酸鋯鈉（sodium zirconium cyclosilicate,SZC）是一種高選擇性的陽離子交換劑，化學式為Na～1.5H～0.5ZrSi3O9·n H2O，在胃腸道透過氫、鈉離子選擇性捕獲、交換鉀離子，主要作用部位在胃腸道內，且不僅僅侷限於結腸的交換的新型口服降鉀藥物，環矽酸鋯鈉散是一種無味口服粉末，與水混合形成懸浮液（不溶於水），口服後既不吸收也不代謝。已有臨床研究表明，其可與食物一起服用。透過糞便的排洩率是攝入的99%。降鉀能力是SPS的9.3倍，同時其特殊的不對稱七元環結構使它的孔徑與成分對K+的親和力和離子選擇性更強，約是SPS的125倍。它透過氫和鈉交換鉀和銨，從而增加K+的排洩。

【機理】體外試驗顯示，因其具有三維晶格結構，由鋯、矽和氧組成，排列成陽離子結合孔，可以優先捕獲鉀離子。同時，陽離子結合孔阻止了鎂、鈣和鈉等較小離子的結合，使環矽酸鋯鈉對鉀離子保持較高親和力。

環矽酸鋯鈉在胃腸道內結合鉀離子以增加糞便中鉀的排洩，降低胃腸道內遊離鉀的濃度，從而降低血鉀水平。血鉀降至正常範圍後，腸道、血液兩側鉀離子濃度恢復平衡。

2018年5月，美國FDA宣佈批准阿斯利康公司的環矽酸鋯鈉散用於成人高鉀血癥的治療。

2019年12月，中國國家藥品監督管理局也批准環矽酸鋯鈉散用於治療成人高鉀血癥。於2020年4月10日在我國獲得上市許可。

2020年初，FDA和歐盟委員會分別在美國和歐盟地區批准其說明書更新，納入針對接受長期血液透析的終末期腎臟病患者的高鉀血癥治療劑量方案。

2020年中國慢性腎臟病患者血鉀管理實踐專家共識肯定了SZC在高鉀血癥患者中的應用，同時也指明瞭使用劑量及方法，降鉀治療推薦起始劑量為10 g,3次/d，持續48 h，在達到正常血清K+水平後，長期維持治療建議起始5 g/d，按需上調至10 g/d或下調至5 g/隔日1次。

臨床應用

列舉兩個國外研究：

Packham等納入753例高鉀血癥患者，將其分為環矽酸鋯鈉不同劑量組及安慰劑組，分別給予1.25、2.5、5及10 g的環矽酸鋯鈉或安慰劑，觀察48 h血鉀水平變化情況。結果顯示，48 h後，接受2.5 g環矽酸鋯鈉患者組的平均血鉀水平從基線時的5.3 mmol/L下降到4.9 mmol/L，服用5和10 g環矽酸鋯鈉患者血鉀水平分別下降到4.7和4.5 mmol/L。與安慰劑組(血鉀水平>5.0 mmol/L)相比，除1.25 g組外，環矽酸鋯鈉其他各劑量組的血鉀水平均顯著低於安慰劑組，且不良反應發生率相當。該結果提示2.5、5和10g環矽酸鋯鈉均能在48 h內顯著降低血鉀水平。

Spinowitz等在全球範圍選取751例血鉀水平>5.1 mmol/L的患者，平均年齡65歲，其中eGFR<60 ml∙(min∙1.73m2)-1佔74%，接受RAAS抑制劑治療者佔65%。所有患者均服用環矽酸鋯鈉，一日3次，每次10 g，持續24～72 h，直到血鉀水平降至3.5～5.0 mmol/L。結果顯示，746例(99%)患者達到正常血鉀水平，並進入12個月的維持期，維持期間一日服用1次5 g環矽酸鋯鈉。在第3～12個月，平均血鉀水平為4.7 mmol/L；88%和99%的參與者平均血鉀水平分別達到5.1和5.5 mmol/L。達到正常血鉀後，在無RAAS抑制劑大量變化的情況下，一日1次的環矽酸鋯鈉可維持正常血鉀水平12個月。提示環矽酸鋯鈉可較好地控制血鉀水平。

環矽酸鋯鈉安全性

李婧等研究發現：

• 環矽酸鋯鈉的耐受性比較好，噁心、便秘和腹瀉是其最常見的不良反應。臨床研究顯示，這些不良反應並不嚴重，且發生率低於以往使用的聚苯乙烯磺酸鈉。
• 目前尚未有接受環矽酸鋯鈉治療的患者上報出現任何嚴重的胃腸道反應。
• 至於電解質變化，在相關臨床研究中均未發現低鎂血癥，且低鉀血癥發生率較低。
• 有報道顯示，服用環矽酸鋯鈉的患者出現了特殊的不良反應，如水腫、尿路感染和QTc間期延長。
• 然而，QTc間期延長是血鉀水平急性降低的生理效應。QTc間期(0.03～10 ms)延長的臨床意義不大，且環矽酸鋯鈉組與安慰劑組之間的心律失常發生率沒有差異。
• 目前，環矽酸鋯鈉治療高鉀血癥的有效性和安全性已在多個國家的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中得到證實。
• 國內學者童成林等研究證實了：環矽酸鋯鈉能有效降低MHD患者透析間期的血鉀水平，不影響其他電解質、肝功能和營養狀況等指標。

總的來說，環矽酸鋯鈉的安全性較好，且大多數患者在治療中能很好地耐受。

聚苯乙烯磺酸鹽

陽離子交換樹脂SPS及其衍生物CPS是降鉀治療的常用藥物，距今已有長達60年的使用歷史。

1．聚苯乙烯磺酸鈉(SPS)：是一種水溶性高分子聚合物，對電解質具有調節作用的樹脂，其反應性磺酸基團可以將Na+與K+進行交換，從而有效降低K+濃度。但由於胃腸道內不同部位的離子濃度不同，使結腸（作用於結腸遠端）成為Na+-K+交換的唯一有利場所。

• SPS對Ca2+和Mg2+的離子選擇性更強，K+的交換容量為1g樹脂交換1mmol鉀，由於體內效率較低，真實交換比例為3gSPS結合並排洩1mmol鉀。
• SPS與嚴重的胃腸道不良反應事件有關，包括噁心、便秘、腹瀉、胃腸道潰瘍、出血、穿孔以及結腸壞死等。
• SPS雖然可以降鉀，但它在體內交換效率低，且可增加鈉負荷，並可能發生嚴重胃腸道不良反應。
• 臨床研究表明，這種樹脂在早期可有效治療慢性腎病患者的輕度高鉀血癥。60～80 g的聚苯乙烯磺酸鈉可使血鉀水平下降0.9～1.7 mmol/L，但藥物發揮作用所需的時間較長。除了這種治療效果的延遲之外，聚苯乙烯磺酸鈉還有胃腸道不耐受、低血鈣和鎂缺乏症等常見不良反應。
• 國外學者Panarelli 發現，長期服用聚苯乙烯磺酸鈣可併發水鈉瀦留、胃腸道症狀和結腸狹窄等不良事件。Lee等報道1例MHD患者在聚苯乙烯磺酸鈣常規治療過程中發生結腸壞死。

2．聚苯乙烯磺酸鈣(CPS):於2010年5月在中國批准上市。CPS為SPS的衍生物，它可以有效降低患者血清K+濃度，它透過Ca2+而非Na+對K+進行交換，從而避免增加鈉負荷。

• 李曉等透過試驗證明CPS降鉀治療是有效且安全的，但該試驗研究用藥時間僅為1周，且樣本量偏小。
• 一項納入247例患者的試驗研究發現小劑量CPS對於輕度CKD高鉀血癥患者的長期維持治療是有效且安全的，最常見的不良反應為便秘，未發現藥物相關的嚴重不良反應如結腸壞死。
• 2016年臺灣報道了1例62歲男性患者在服用CPS後，藥物彌散性滯留於胃腸道內，導致嚴重的腸梗阻並引發敗血症。
• 2018年葡萄牙一例72歲男性患者在服用CPS後發生結腸壞死。
• CPS對於高鉀血癥的治療有效但存在嚴重不良反應，對於致命性不良反應尚缺乏大樣本的試驗研究。

與聚苯乙烯磺酸鈉相比，環矽酸鋯鈉對鉀離子具有更強的特異性，可穩定降低血鉀濃度，且安全性也有所提高。在臨床應用中發現，環矽酸鋯鈉療效較好，耐受性良好，可以替代聚苯乙烯磺酸鈉用於治療慢性腎病患者的高鉀血癥。環矽酸鋯鈉還對味道、質地和外觀進行了最佳化，起效時間短(1 h)，其在急性高鉀血癥的治療中或能更好地發揮作用。

Patiromer

於2015年獲得美國FDA批准用於治療高鉀血癥。

1.Patiromer的藥理機制：

• Patiromer是一種由2-氟-2丙稀醇、二乙烯苯和1,7辛二烯組成的不被人體吸收的鉀粘合劑。
• 在結腸生理pH值下可以完全離子化，透過與胃腸道內尤其是遠端結腸的K+結合來增加K+的糞便排洩率，使血清K+濃度降低。
• 相比於SPS，每克Patiromer可以結合並排洩8.5～8.8 mmol鉀，其降鉀能力約為SPS的26倍。
• patiromer使用Ca2+而非Na+作為交換媒介，從而避免增加患者鈉負荷。

2.Patiromer的臨床療效：

• 關於Patiromer安全性和有效性的研究，Bakris等對納入的306例接受RAASi治療≥28 d的CKD或Ⅱ型糖尿病腎病伴高鉀血癥的患者，進行為期52周的試驗，發現Patiromer可以有效降低輕、中度高鉀血癥患者的血鉀濃度，且劑量依賴性低。
• 同年Weir等發表了類似的試驗研究，共納入237例接受RAASi治療的CKD伴高鉀血癥的患者，經過4周Patiromer治療後，79%的患者血鉀恢復正常，將其中107例患者隨機分配Patiromer或安慰劑治療4周後，安慰劑組有60%患者發生高鉀血癥，而Patiromer組這一比例為15%。兩組試驗結果表明Patiromer可有效降鉀，同時防止高鉀血癥復發。

對於Patiromer的短期收益，Bushinsky等研究證實：Patiromer可以快速降鉀。2019年Agarwal等證實Patiromer可以預防CKD患者高鉀血癥的發生。

3.Patiromer的不良反應:

• Patiromer以胃腸道不良反應事件最為常見，包括便秘佔7.6%、腹瀉佔4.5%，未發生嚴重胃腸道不良反應;部分患者出現低鎂血癥佔7.2%，但均未發生嚴重低鎂血癥(<3.0 mmol/L),7.9%的患者出現高血壓惡化（其中1例被研究人員認為可能與Patiromer存在關聯性，但並沒有評估出Patiromer對於血壓的影響）。
• 2019年Ganesan等提出，Patiromer是一種透過Ca2+-K+交換來降低血鉀濃度的鉀粘合劑，應仔細評估鈣交換樹脂對礦物質代謝紊亂(包括血管鈣化)的長期安全性。

新型降鉀藥物簡介

1.RDX7675：鉀結合劑RDX7675是一種基於SPS，對其顆粒大小、形態和交聯進行了重新設計，以提高結合效率、流動性和適口性，從而產生的新型聚苯乙烯磺酸鹽類降鉀藥物，正在開發用於治療高鉀血癥，現已完成動物實驗及一期臨床試驗。

• 動物實驗研究發現RDX7675對比SPS、Patiromer具有更強的K+結合能力。它具有雙重功效，既可以促進胃腸道排鉀，又可以透過尿液保鉀，但透過胃腸道排鉀能力更強，所以RDX7675在降低血清K+濃度的同時，又可以防止過度排鉀所導致的低鉀血癥發生。
• Pitt等的一期臨床試驗研究發現RDX7675不溶於水，不在胃腸道吸收，不增加鈉負荷，存在劑量依賴性，藥物適口性對比SPS、CPS更好，而對於RDX7675 13.7 g單劑量應用不僅可以有效降鉀，其不良反應發生率也較低，可進一步展開臨床試驗研究。

RDX7675最常導致胃腸道不良反應，包括噁心、便秘、腹痛，但這些不良反應在低劑量試驗組發生率低。

2．山莨菪鹼:

山莨菪鹼為M膽鹼受體拮抗劑，臨床用於解痙攣、改善微迴圈、鎮痛等。

• 近期動物實驗研究發現，山莨菪鹼可以透過啟用胡菸鹼型乙醯膽鹼受體增加小鼠血清雌二醇水平，改善胰島素抵抗及增強胰島素敏感性，從而促進K+向細胞內發生轉移，起到降鉀作用，可用於擠壓綜合徵導致的高鉀血癥，能否在CKD高鉀血癥患者中應用，仍有待進一步試驗研究。

小 結

選擇性陽離子交換劑環矽酸鋯鈉作為一種治療成人高鉀血癥的新型藥物，可以有效穩定降低血鉀水平，起效快，且不良反應較少。SZC降鉀能力是SPS的9.3倍，對K+離子選擇性約是SPS的125倍，它可以在短時間內快速降鉀至正常水平，對於慢性高鉀血癥患者的長期維持治療也有很好的療效，因此SZC既可以應用於CKD高鉀血癥患者中快速降鉀，同時在長期維持治療中也發揮了重要作用，為臨床用藥提供了更多、更好的選擇，是高鉀血癥治療的一項突破性進展。

參考文獻：

[1]童成林,黃益麒.環矽酸鋯鈉治療維持性血液透析患者高鉀血癥的療效[J].江蘇醫藥,2021,47(09):899-902.

[2]李婧,張娜.環矽酸鋯鈉治療高鉀血癥的臨床研究進展[J].世界臨床藥物,2021,42(08):695-698.

[3]畢靖茹,王藝璇,周廣宇,吳晨,郭碩傑,鄭盼盼.慢性腎臟病患者高鉀血癥藥物治療的新進展[J].中華腎病研究電子雜誌,2021,10(03):162-165

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*圖文無關，具體臨床建議請遵從臨床醫生！