-禮來（Eli Lilly）近日宣佈，評估雙效GIP和GLP-1受體激動劑tirzepatide（LY3298176）治療2型糖尿病的3期SURPASS-4（NCT03730662）臨床試驗的詳細結果已發表於國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）。詳見：Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial。
資料顯示，在心血管（CV）風險升高的2型糖尿病成人患者中，與滴定甘精胰島素相比，全部3種劑量tirzepatide在降低血糖和體重方面均顯示出優越性：治療52周，採用療效估量（efficacy estimand）統計學分析方法，最高劑量tirzepatide（15mg，每週1次）將血糖水平（A1C）從基線降低2.58%、將體重從基線降低11.7公斤（25.8磅，13.0%），而滴定甘精胰島素將A1C從基線降低1.44%、體重較基線增加1.9公斤（4.2磅，2.2%）。
SURPASS-4是迄今為止SURPASS專案中規模最大、時間最長的試驗，也是完成的第5個也是最後一個關於tirzepatide治療2型糖尿病的全球註冊研究。主要終點是在52周時測量，患者持續治療104周或直至研究完成。該研究的完成是由主要不良心血管事件（MACE）的累積觸發的，以評估CV風險。在最近公佈的52周後治療期資料中，接受tirzepatide治療的患者維持A1C和體重控制長達2年。
在整個研究期間評估的tirzepatide總體安全性，與52週期間測得的安全性結果一致，104週期間沒有新的發現。胃腸道副作用是最常見的不良事件，通常發生在劑量遞增期，然後隨著時間的推移而減少。
tirzepatide是由禮來開發的一種新型每週一次的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑。GIP和GLP-1均為腸道分泌的激素，能夠促進胰島素分泌。tirzepatide將2種促胰島素的作用整合至一個單分子中，代表了治療2型糖尿病的一類新型藥物。
SURPASS 3期全球臨床開發專案已在10個臨床試驗中入組了13000多名2型糖尿病患者，其中5個是全球註冊研究。該專案於2018年底啟動，5個全球註冊試驗已全部完成。
tirzepatide（LY3298176，圖片來源於文獻：PMID-31686879）
SURPASS-4是一項開放標籤全球性試驗，在2002例心血管（CV）風險增加、已接受1-3種口服降糖藥（二甲雙胍，磺醯脲類，SGLT2抑制劑）治療但血糖水平控制不佳的2型糖尿病成人患者中開展，評估了3種劑量tirzepatide（5mg，10mg，15mg）與滴定甘精胰島素的療效和安全性。在全部隨機化患者中，1819例（91%）完成了最初的52周隨訪，1706例（85%）完成了研究治療。中位研究持續時間為85周，202例（10%）完成了2年研究。
該研究中，患者糖尿病平均病程為11.8年、基線A1C為8.52%、基線體重為90.3公斤，85%的患者有心血管病史。在甘精胰島素組，胰島素劑量按照治療達標演算法進行滴定，目標是空腹血糖低於100mg/dL。甘精胰島素的起始劑量為10單位/天，52周時甘精胰島素平均劑量為43單位/天。
該研究中，採用2種估量方式（療效估量[Efficacy estimand]和治療方案估量[Treatment-regimen estimand]）比較治療差異。療效估量（Efficacy estimand）是指在停止研究藥物或啟動搶救性療法治療持續性嚴重高血糖症之前的療效。治療方案估量(Treatment-regimen estimand）則是指不管是否堅持研究藥物或是否採用搶救性療法治療持續性嚴重高血糖症的療效。
結果顯示，採用2種估量方式，研究均達到了主要終點和關鍵次要終點：與甘精胰島素相比，在52周時，全部3種劑量（5mg，10mg，15mg）tirzepatide均顯著降低血糖（A1C）和體重，且具有統計學意義。
SURPASS-4研究資料（療效評估結果，點選圖片檢視大圖）
療效評估結果顯示，3種劑量tirzepatide在降低A1C和體重方面均優於甘精胰島素：（1）A1C降低：-2.24%（5mg）、-2.43%（10mg）、-2.58%（15mg）、-1.44%（甘精胰島素）；（2）體重減輕：-7.1千克（-8.1%，5mg）、-9.5千克（-10.7%，10mg）、-11.7千克（-13.0%，15mg）、+1.7千克（+2.2%，甘精胰島素）；（3）A1C＜7%的患者比例：81.0%（5mg）、88%（10mg）、91%（15mg）、51%（甘精胰島素）。（4）A1C＜5.7%的患者比例：23%（5mg）、33%（10mg）、43%（15mg）、3%（甘精胰島素）。（5）52周治療期間＜54 mg/dL的低血糖事件（2級），tirzepatide各個劑量組的發生率較低，分別為6.7%（5mg）、5.5%（10mg）、6.5%（15mg），而甘精胰島素組為15.0%。在接受磺醯脲類藥物背景療法的患者中，低血糖發作更常見。
治療方案評估結果顯示，3種劑量tirzepatide在降低A1C和體重方面均優於甘精胰島素：（1）A1C降低：-2.11%（5mg）、-2.30%（10mg）、-2.41%（15mg）、-1.39%（甘精胰島素）；（2）體重減輕：-6.4千克（5mg）、-8.9千克（10mg）、-10.6千克（15mg）、+1.7千克（甘精胰島素）；（3）A1C＜7%的患者比例：75%（5mg）、83%（10mg）、85%（15mg）、49%（甘精胰島素）。
探索性分析顯示，接受tirzepatide治療的患者維持A1C和體重控制長達2年：（1）52周和104周時的平均A1C值，52周時（N=1750）為6.3%（5mg）、6.1%（10mg）、6.0%（15mg）、7.1%（甘精胰島素）、104周時（N=199）為6.4%（5mg）、6.1%（10mg）、6.1%（15mg）、7.5%（甘精胰島素）；（2）52周和104周時體重變化，52周時（N=1755）為-7.1千克（-8.1%，5毫克）、-9.5千克（-10.7%，10毫克）、-11.7千克（-13.0%，15毫克）、+1.9千克（+2.2%，甘精胰島素），104周時（N=202）為-5.8千克（-8.6%，5毫克）、-10.4千克（-10.8%，10毫克）、-11.1千克（-12.8%，15毫克）、+2.3千克（+2.3%，甘精胰島素）。
在整個研究期間，tirzepatide 3種劑量組分別有8.8%（5mg）、6.1%（10mg）和8.0%（15mg）的患者、甘精胰島素組有19.1%的患者發生＜54mg/dL的低血糖。在接受磺醯脲類藥物背景治療的患者中，低血糖發作更為常見。
在另一個研究終點，所有3種劑量tirzepatide在52周時都使空腹血脂從基線水平發生了有利的變化。具體而言，在最高劑量tirzepatide（15mg）下：總膽固醇降低5.6%、甘油三酯降低22.5%、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇降低7.9%、極低密度脂蛋白（VLDL）膽固醇降低21.8%、高密度脂蛋白（HDL）膽固醇增加10.8%。
在整個研究期間，最常見的不良事件是與胃腸道相關的，嚴重程度一般為輕度至中度。與甘精胰島素（2%[噁心]、4%[腹瀉]、2%[嘔吐]相比，接受tirzepatide（分別為5mg、10mg、15mg）治療的患者中惡心（12%、16%、23%）、腹瀉（13%、20%、22%）和嘔吐（5%、8%、9%）的發生率更高。在整個研究期間，因不良事件導致的停藥率分別為7.3%（5mg）、7.9%（10mg）和8.9%（15mg），而甘精胰島素組為1.9%。
一項安全性分析評估了MACE-4（心血管或不明原因死亡、心肌梗塞、卒中和不穩定型心絞痛住院的複合終點）。在SUPERSES-4試驗中，彙總tirzepatide與甘精胰島素相比，未發現tirzepatide心血管風險增加；觀察到的危險比（HR）為0.74（95%CI:0.51-1.08）。
