惡性腫瘤是威脅人類生命健康的重大疾病，因腫瘤發病機制複雜、早期診斷篩查技術少及缺乏有效的腫瘤早期診斷標誌物，絕大數患者就診時已處於腫瘤的晚期階段。目1前腫瘤學研究也多基於晚期腫瘤組織的臨床分析與腫瘤細胞系的研究，對早期腫瘤起始及如何演變為惡性腫瘤的過程知之甚少。因此，發現與鑑定腫瘤早期事件具有十分重要的科學意義與臨床價值。
10月21日，細胞應激生物學國家重點實驗室、細胞訊號網路協同創新中心、廈門大學生命科學學院的周大旺和陳蘭芬課題組合作在Cell雜誌上發表了題為Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation的研究論文。
在這項工作中，作者透過構建多種小鼠肝癌模型，分析早期階段的肝臟組織並結合肝癌的臨床樣本，發現在肝臟早期腫瘤病灶及小腫瘤中普遍存在糖原(glycogen)過度累積的現象。
本項工作的發現暗示了早期癌變起始中的癌細胞汲取葡萄糖後，可能更多是以糖原的方式作為能量在胞記憶體儲起來而不是無氧糖酵解形式代謝分解葡萄糖。該發現改變了對腫瘤代謝已有的認知：腫瘤細胞通常將大量汲取的葡萄糖用於無氧糖酵解，代謝分解葡萄糖供能於細胞的增殖，這種異常的代謝方式被稱為瓦博格效應（Warburg effect）。
為了探究腫瘤起始灶存在糖原累積現象的機制，作者透過顯微切割技術結合RNA-Seq測序，對比分析早期腫瘤病灶組織與鄰近的正常組織，發現糖原分解酶G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）在癌病變區域表達顯著下降，這可能是造成早期癌灶糖原累積的重要因素。
臨床上糖原分解各類酶包括G6PC、PYGL等的基因失活突變均導致糖原累積症(glycogen storage disease，GSD)，巨肝臨床表型，多數患病者年幼夭折，生存下來患者後期往往發生肝癌。糖原是人體內葡萄糖的儲存形式，是由大量單糖分子聚合形成的細胞內最大可溶的超大分子。本研究發現糖原除了作為營養能量儲存功能外，過多糖原累積還會發生液-液相分離（LLPS：liquid-liquid phase separation）。
本項工作進一步闡釋了累積的糖相分離造成重要抑癌的Hippo訊號通路失活，啟用下游原癌蛋白YAP，從而驅動腫瘤的起始。該團隊早期工作發現Hippo訊號通路的失活能導致肝臟組織快速增生，3個月內肝臟增大10-15倍，4-5個月內100%產生肝癌。
近年研究表明各類腫瘤發生發展中往往伴隨著抑制細胞癌變的Hippo通路的失活，但具體機制仍不清楚。該工作的發現有望揭示腫瘤發生中抑制細胞癌變的Hippo通路如何失活之謎。
綜上所述，本項工作發現了早期肝臟腫瘤細胞將汲取的葡萄糖合成糖原作為能量儲存，並透過液-液相分離抑制Hippo訊號通路的活性，從而驅動腫瘤的發生發展。
本項工作揭示了臨床中糖原累積導致肝腫大與肝癌的致病機理，為多類腫瘤細胞在應激條件下出現糖原累積的現象提供了腫瘤細胞潛在應激生存的耐藥機制，為腫瘤治療提供新思路。
廈門大學生命科學學院博士生劉清許、李佳薪、張煒極、肖琛及博士後張世浩（目前為安徽醫科大學教授）為該論文的共同第一作者，通訊作者是周大旺與陳蘭芬教授。研究還得到福建醫科大學吳孟超肝膽醫院劉小龍教授、海軍軍醫大學東方肝膽醫院丁勁教授和華僑大學柯榮秦教授等課題組的支援。本工作的第一作者劉清許同學因白血病不幸於2020年6月11日離世，他生前向紅十字會登記將自己的遺體捐獻給廈門大學醫學院用於教學與科研工作。本項研究工作起始與多個重要發現均由劉清許同學承擔完成，向劉清許同學致敬。
注：周大旺與陳蘭芬教授團隊擬招聘優秀博士後/研究人員若干名，開展腫瘤免疫的研究，感興趣者請透過郵件聯絡（[email protected]）。
來源：廈門大學
