近日，南方科技大學李闖創教授團隊在國際知名化學期刊《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society，簡稱JACS）發表論文，報道了明星天然抗癌藥物紫杉醇（Taxol）的高效全合成。
明星分子紫杉醇被稱為天然產物合成歷史上最難的分子之一，為全合成歷史上最耀眼的璀璨明珠。李闖創團隊利用二碘化釤介導的頻哪醇偶聯反應為關鍵策略，高效簡潔地完成了紫杉醇的不對稱全合成，這是目前為止最短的紫杉醇全合成路線。
李闖創教授是化學加網2021中國醫藥&精細化工產業專案交流暨青年企業家科學家高峰論壇分享嘉賓之一，將作“紫杉醇的高效不對稱全合成”的報告，歡迎參會大家參會或透過直播聆聽報告。
天然藥物紫杉醇（Taxol），是從紅豆杉（Taxus brevifolia）中分離得到的紫杉烷二萜類天然產物。Wani等人於1971透過對其衍生物的X-射線單晶衍射實驗確定了其結構。紫杉醇具有優秀的抗腫瘤活性。Horwitz等人在後續的生物學研究中發現，紫杉醇的抗腫瘤活性具有獨特的機制。紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動態平衡，誘導與促進微管蛋白聚合、微管裝配、防止解聚，從而使微管穩定並抑制癌細胞的有絲分裂和觸發細胞凋亡，進而有效阻止癌細胞的增殖，起到抗癌作用。美國食品藥品監督管理局（FDA）於1992年批准了紫杉醇上市，時至今日仍然在臨床上廣泛用於腫瘤的治療。特別是對癌症發病率較高的卵巢癌、子宮癌和乳腺癌等有特效。紫杉醇是近年國際市場上最熱門的抗癌藥物，被認為是人類未來20年間最有效的抗癌藥物之一。
從結構特點上講，紫杉醇分子高度氧化，具有獨特的[6-8-6-4]四環核心骨架，11個手性中心，其中4個為季碳中心，其雙環[5.3.1]的橋環骨架與橋頭雙建的結構單元亦非常新穎，這些結構特點造成了紫杉醇的合成具有非常大的挑戰性。因此，紫杉醇被公認為天然產物合成歷史上最難的分子之一，為全合成歷史上最耀眼的璀璨明珠。自上世紀90年代起，紫杉醇由於其新穎的結構、顯著的抗腫瘤活性、獨特的作用機制、自然資源稀缺等特點，對其全合成的研究一直都非常活躍，全世界有超過40個課題組對其進行合成研究，合成競爭異常劇烈，但真正能完成全合成的課題組寥寥無幾。從1994年到2020年期間，國際頂尖的合成化學家包括Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kuwajima、Kish、Baran等課題組相續報道了紫杉醇的全合成（圖1），全部來自於美國與日本。這些傑出的研究工作在天然產物合成史上具有里程碑式的意義。值得一提的是，最近的一例全合成是由美國Scripps研究所的著名化學家Baran教授團隊於2020年完成。Baran教授團隊採用兩相合成法，以經典的Diels-Alder反應為關鍵策略，經過13年的合成之旅，透過24步（總產率為0.001%）漂亮地完成了紫杉醇的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10526），把紫杉醇的合成推向了一個新的高度。然而，在已報道的紫杉醇全成成路線中，存在著步驟較長或者總收率較低等問題，亟需研究出一種更加簡潔高效的全合成方法，使其能夠快速的多樣性構建紫杉醇類化合物庫，以便為後續的活性研究提供物質基礎。下載化學加APP，閱讀更有效率。
值得一提的是，紫杉醇從1992年上市至今，在多年的臨床應用中，顯示出了一些不利的腫瘤耐藥性、對腫瘤細胞選擇性不佳、溶解度不佳等不良反應，這些缺點使得開發活性更優的、高選擇性的、毒性更低的、抗耐藥的基於紫杉醇的下一代抗腫瘤藥物非常必要。
由於八元環構象多變，其反應活性難以預測且具有非常大的底物依賴性（Chem. Rev. 2020, 120, 5910）。在已報道的紫杉醇合成中，如何高效構建合成挑戰性極大的八元環是非常重要的任務，挑戰性巨大。在已報道的紫杉醇全合成中，構建八元環的策略主要是透過在平面分子的上部分關環，如在C9−C10鍵或C10−C11鍵關環最為常用（圖1）。然而，透過在分子的底部（如C1-C2位）關八元環的策略來實現紫杉醇的全合成，還未見報道。
圖1. 已報的紫杉醇全合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
南方科技大學李闖創教授團隊一直致力於具有高張力橋環體系的天然產物全合成研究（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703），在前期對紫杉烷家族天然產物taxezopidines A and B研究的基礎上（Org. Lett. 2018, 20, 5905），經過進一步探索，於近期完成了紫杉醇的不對稱全合成（圖2）。該團隊經過巧妙的底物設計，採用二碘化釤介導的頻哪醇偶聯反應為關鍵策略，在分子的底部C1-C2位成功關上八元環，這也是透過C1-C2成鍵關8元環來實現紫杉醇全合成的首個例子。
圖2：李闖創團隊紫杉醇的不對稱全合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
該團隊透過21步（總產率為0.118%），實現紫杉醇的高效不對稱全合成，這也是目前為止國際上最短的紫杉醇全合成路線。此外，該工作還發展了光照條件下仿生的單線態氧氣的烯反應構建C4C20環化雙鍵與5-位羥基，還發明瞭一鍋法C2-位苯甲酸酯合成/引入C13位側鏈的串聯反應。這些新發展的反應，極大的提高了合成的效率。該全合成採用匯聚式的多樣性合成策略，所有的中間體都是新的化合物，為開發更優秀的紫杉烷類抗腫瘤藥物提供了物質基礎，為開發高效低毒的抗癌藥物提供了新的機遇。
論文連結：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.1c09637
