Alagille綜合徵是一種罕見的、無法治癒的遺傳性疾病。在這種疾病中，患者肝臟中的膽管缺失，導致嚴重的肝臟損傷和死亡。每年有超過4000名嬰兒出生時患有Alagille綜合徵，這種疾病是由一種使肝臟中的膽管細胞無法形成的突變引起的。雖然Alagille綜合徵偶爾可以自然緩解，也有治療方法來控制症狀，但是這種疾病是無法治癒的，對於那些沒有接受肝臟移植的患者來說，到青春期晚期時的死亡率為75%。
在一項新的研究中，來自美國桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所和中國四川大學的研究人員在肝臟外發現了一種新的幹細胞來源，可以幫助治療Alagille綜合徵患者。這一發現對Alagille綜合徵和一般的肝臟疾病（包括癌症）有廣泛的生物醫學意義。相關研究結果近期發表在Hepatology期刊上，論文標題為“Intrahepatic cholangiocyte regeneration from an Fgf-dependent extrahepatic progenitor niche in a zebrafish model of Alagille Syndrome”。
論文通訊作者、桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所人類遺傳學專案副教授P. Duc Si Dong博士說，“我們意識到肝臟的再生能力已經有很長一段時間了，甚至可能可以追溯到古希臘神話中的普羅米修斯。但肝臟幹細胞的存在和性質仍然是一個爭論激烈的話題。”
這項新的研究表明，肝臟幹細胞一直難以找到的原因可能是科學家們一直在錯誤的地方尋找。Dong補充說，“我們發現的肝臟幹細胞實際上是在肝臟之外，而不是在肝臟之內，這可能使它們難以被發現。我們認為這些‘不按套路’存在的肝臟幹細胞的作用更像是儲備，只有在所有其他選擇都用盡時才會進入肝臟。只需要少數這些幹細胞進入肝臟並增殖，就能重新填充所有因疾病失去的肝細胞。”
Alagille綜合徵聯盟執行主任Cher Bork說，“我們認識並支援Dong博士多年，我們覺得他和他的團隊迄今為止在這種疾病上所做的研究工作是非常了不起的。對於那些患有不治之症的家庭來說，希望是很難得到的，而像這樣的發現有助於患上這種威脅生命的疾病的家庭重拾希望。”
斑馬魚與人類有許多相同的基因和細胞通路。透過年幼的使用斑馬魚，Dong團隊能夠透過選擇性地讓與Alagille綜合徵有關的基因---jagged1b和jagged2b---失活來培育出一種Alagille綜合徵模型。這些基因編碼Notch通路中的化學信使，其中Notch通路是一種在大多數動物中發現的訊號系統，參與胚胎髮育和成體細胞維護。
Dong說，“我們的研究表明Alagille綜合徵患者有肝臟再生的潛力，但由於這種訊號通路發生了突變，再生細胞未能完全成熟為功能性的肝內膽管細胞（intrahepatic duct cell, IHD）。”
在進一步的斑馬魚研究中，Dong團隊發現，透過遺傳上恢復Notch訊號通路，這些再生細胞可以重新動員起來形成肝內膽管，恢復肝臟的功能並提高生存率。他們如今正利用他們的發現來開發治療Alagille綜合徵的新方法。
肝臟的細胞結構，圖片來自stembook.org
透過結合多種譜系追蹤策略和整個肝臟三維成像，這些作者證實肝外膽管（extrahepatic duct, EHD）是促進IHD細胞再生的多能性祖細胞的主要來源。肝實質細胞（hepatocyte）到IHD細胞的轉分化是可能的，但很少被發現。肝外膽管中的祖細胞（EHD祖細胞）在Notch訊號消失時發生增殖並遷移到肝臟，如果Notch訊號增加，則分化為IHD細胞。用誘導性顯性陰性Fgf受體進行的組織特異性鑲嵌分析表明，來自周圍間質細胞的Fgf訊號透過直接阻止EHD祖細胞的過早分化和分配到肝臟來維持這一肝臟外幹細胞壁龕（niche）。事實上，對成年小鼠EHD類器官的轉錄分析和功能分析揭示了它們相對於IHD類器官的不同分化和增殖潛力。
Dong說，“我們不僅發現了在Alagille綜合徵模型中的IHD細胞再生是可能的，而且重要的是，我們還展示瞭如何增強這種再生能力。如果Jagged/Notch得到恢復，這些缺失的IHD細胞就能再生，我們的實驗室已開發出了第一種能夠增強這一通路的候選藥物。”
雖然這種新的候選藥物需要進一步研究以推進臨床試驗，但Dong團隊發現它可以增強Alagille綜合徵動物模型中的IHD細胞再生和存活，並能在來自Alagille綜合徵患者的細胞中觸發Notch通路。
Dong補充說，“我們希望這種候選藥物能夠恢復Alagille綜合徵患者的肝臟再生潛力，使其更像普羅米修斯的肝臟。”（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Chengjian Zhao et al. Intrahepatic cholangiocyte regeneration from an Fgf‐dependent extrahepatic progenitor niche in a zebrafish model of Alagille Syndrome. Hepatology, 2021, doi:10.1002/hep.32173.
