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沈琳教授做客名醫功夫茶，分享食管癌免疫治療相關臨床研究的切入點與開展思路。
食管癌是中國常見的消化道惡性腫瘤之一，目前是中國第6大高發腫瘤和第4大致死腫瘤。然而，食管癌5年生存率僅為20%左右。
近年來，免疫治療在食管癌診療領域展現了很好的療效，國內外多項研究奠定了免疫治療在晚期食管癌二線治療的地位。
2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上，“醫學界腫瘤頻道”特邀北京大學腫瘤醫院的沈琳教授做客名醫功夫茶，與北京大學腫瘤醫院的吳舟橋醫生共談食管癌診療的免疫治療最新進展，以及她對精準治療時代開展臨床研究的心得體會。
沈琳教授（左）和吳舟橋醫生（右）
ORIENT-15研究：
高級別循證證據相互印證，將改寫臨床實踐
吳舟橋醫生：在剛剛結束的2021年歐洲臨床腫瘤年會（ESMO 2021）上，您口頭彙報了ORIENT-15研究的最新結果，能否請您解讀一下這項研究？
沈琳教授：食管癌是我們國家的高發腫瘤。近50年來，這個領域的研究一直沒有什麼突出進展。而目前，免疫治療給食管癌診療領域帶來了跨越式的進步。
ORIENT-15研究[1]是一項晚期食管癌一線治療的全球性、雙盲臨床研究，比較信迪利單抗聯合化療（紫杉醇+順鉑/5-氟尿嘧啶+順鉑）和安慰劑聯合化療的有效性和安全性。化療方案由研究者自行選擇。
因為疫情，國外的研究中心入組病例較少，所以順鉑+5-氟尿嘧啶方案入組的病例較少，研究中將近94%的患者使用了TP方案（紫杉醇+順鉑）。
中期結果表明，在總體人群中，信迪利單抗聯合化療延長了患者的中位總生存期（mOS）：從單純化療組的12.5個月，提高到16.7個月。
Keynote-590研究[2]是針對食管癌的全球性臨床研究，免疫治療聯合5-氟尿嘧啶+順鉑也獲得了陽性的結果，mOS為12.4個月vs 9.8個月（HR 0.73，95%CI 0.62-0.86；P＜0.0001）。
相比Keynote-590研究，ORIENT-15研究納入了更多的中國患者，取得了更大幅度的OS提高。既往晚期食管癌一線治療的生存期為10個月左右，而ORIENT-15研究在對照組生存期也明顯提高的基礎上，免疫聯合化療組的死亡風險仍然下降了37.2%（HR=0.628），兩組之間的差異如此明顯，非常令人鼓舞。
綜合而言，我們國家對於食管癌的治療療效比國外更好，這得益於國產原研藥物的崛起和國內臨床醫生的治療。
此外，免疫聯合治療的安全性資料與國外一致，沒有看到有特殊的不良反應。
ORIENT-15研究進一步驗證了免疫聯合化療用於食管癌的療效，將會改變中國的臨床實踐。等到國外中心入組完成，如果順鉑+5-氟尿嘧啶組也取得了一樣陽性的結果，那麼這一研究將影響全球的臨床實踐，值得我們大家期待。
免疫治療在圍手術期的探索：
增加治癒機會，未來可期
吳舟橋醫生：免疫治療改變了食管癌治療臨床實踐，也從後線治療逐步前移到了一線。您對免疫治療在圍手術期的使用有什麼期待嗎？
沈琳教授：我對此肯定很期待。任何一個新藥在實體瘤的研究都是從末線演變到一線。只要藥物的療效和安全性有保證，就會想要進一步前移到圍手術期。
無論是晚期一線還是二線，對患者來說可能只是生存期的延長，而到圍手術期就不一樣了：若是提高了5年生存率，就給患者帶來了治癒機會。所以，哪怕是提高10%的5年生存率，也是一件非常有意義的事情。
現在國內已經有關於免疫新輔助治療食管癌的相關探索，在Clinicaltrials網站上（https://clinicaltrials.gov/）有這方面的臨床試驗計劃，如果感興趣的話可以推薦患者來參加。當然，這方面的研究還需要較長的隨訪時間，結果公佈相對慢一點，但是對於整個治療模式的改變是非常巨大的。
吳舟橋醫生：一些其他消化道腫瘤（比如胃癌）的研究表明，患者透過新輔助治療達到臨床緩解（CR）後，可能就不用做手術了，食管癌是不是也有這樣的趨勢？
沈琳教授：確實，食管癌相比於其他消化道腫瘤，手術的創傷比較大，對患者的生活質量的影響也比較大。這幾年隨著胸腔鏡、縱膈鏡的使用，手術造成的損傷已經減小了許多。
但是食管癌特別容易術後復發，所以現在我們希望免疫治療一方面能提高治癒率，另一方面能縮小病灶，進一步縮小手術的範圍。不過要達到這一目的，需要跨學科協作，需要內科、外科、放療、影像、病理等多學科的醫生共同討論患者的個體化方案。
但是新輔助治療後，食管癌患者達到病理完全緩解（pCR），是不是就可以不做手術了？我覺得目前還不能過於樂觀。在臨床實踐中，有一些達到pCR的患者，過一段時間又復發了。
另外，食管鱗癌真正的pCR率是比較低的。在不做手術、單純放化療的患者中，複發率是很高的，這說明非手術治療是不夠的。
所以，對於什麼樣的患者應該積極手術，什麼樣的患者可以觀察治療，這方面還需要更多的積累，也需要前瞻性的研究提供更多的循證證據。以前我們只有放化療，現在多了免疫治療這一武器，但其是否能替代手術需要進一步觀察探索。
吳舟橋醫生：放療聯合免疫治療，是否能協同增效，改善整體的治療效果？
沈琳教授：這需要長期觀察，僅憑當下或者說最近兩年內的研究結果可能還看不出來放療聯合免疫治療的確證性療效。很多關於免疫治療的研究中，我們充滿期待。
圍手術期治療需要個體化，但是也得先證明免疫治療是否能給圍手術期患者帶來獲益，相關研究正在進行中。我相信免疫治療給食管癌患者帶來的獲益，很可能會超越其他消化道腫瘤。
多種嘗試尋求突破，
打破免疫耐藥的困境
吳舟橋醫生：在這樣令人鼓舞的環境下，您覺得目前食管癌整體治療上，還面臨著一些什麼樣的難點？
沈琳教授：我覺得最難的地方仍然是PD-1單抗治療以後失敗了怎麼辦，這個是非常大的問題。免疫治療雖然有很大的進步，但它還是不能解決我們臨床上所有的問題，比如說PD-1單抗耐藥以後，是繼續化療還是聯合靶向治療？
我國在關於食管癌的基礎研究中有大量的研究成果。基礎研究表明食管癌的泛HER家族（特別是EGFR）突變，以及Cyclin D1表達都非常活躍。因此我估計未來靶向藥物的精準選擇在短時間內可能離不開這兩條路徑。
吳舟橋醫生：對於免疫治療失敗的患者，我們還可以做些什麼？
沈琳教授：以前會認為食管癌是免疫惰性的腫瘤，現在這種說法已經不存在了。食管癌已經跟肺鱗癌、宮頸癌一樣，是一個免疫敏感的瘤種。所有能夠提升免疫治療療效的藥物，目前都在食管癌進行嘗試，所以食管癌的免疫治療仍然會飛速的發展。
如果PD-1單抗治療失敗了，可以使用其他的免疫藥物，或者聯合其他藥物來克服這種耐藥，比如免疫聯合抗血管生成治療。不同的組合會給患者帶來新的生機。
另外，還有前面提到的食管癌靶點，可以嘗試一些合適的靶向藥物來控制疾病。靶向藥物和免疫治療的聯合，在未來也將比較有前景。
“籃子試驗”的驚喜結果，
精準治療時代的新思路
吳舟橋醫生：您在本次CSCO會議上還報告了一項靶向聯合免疫治療神經內分泌瘤（NET）的研究，能不能跟大家分享一下這個研究？
沈琳教授：NEN治療最大的難題是疾病控制時間特別短，一線治療大概4個月左右，腫瘤就會迅速進展，二線治療又沒有很好的治療手段，因此NEN的治療非常複雜和困難。
對於神經內分泌腫瘤（NEN），大家比較熟知的就是小細胞肺癌。但是除了小細胞肺癌以外，其他的神經內分泌癌（NEC）治療都沒有標準治療方案。所以目前NEC標準的一線治療（VP-16+順鉑）只能從小細胞肺癌中借鑑。
雖然還沒有這方面的臨床研究證據，但是在臨床上我們透過觀察發現，任何的化療藥對於NEC患者來說療效幾乎都差不多。因為NEC很容易被誤診，可能患者先用了別的方案，最後確診了NEC，那麼前期方案的療效跟一線治療（VP-16+順鉑）似乎也沒有明顯差別。
因此，我們一直在進行探索，嘗試過很多種藥物，包括此次報告中的抗血管生成藥物索凡替尼。索凡替尼除了抗VEGFR和FGFR以外，還可以抑制啟用集落刺激因子-1受體（CSF-1R），而CSF-1R途徑跟免疫調控有關。所以索凡替尼既有抗血管的作用，又有免疫調控的作用，我們嘗試將它跟免疫藥物特瑞普利單抗聯用。
我們進行了十幾個佇列的研究，包括膽管癌、胃癌、食管癌、小細胞肺癌等，此次在CSCO年會創新專場上給大家彙報了NEN佇列的結果，發現：索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期NEN有效率超過了20%。當然，研究裡的都是一線治療失敗的患者，如果再篩選優勢人群，可以進一步提高有效率。因此，這一組合我覺得在未來很有應用前景，而且索凡替尼安全性較好，可以繼續探索與其他藥物聯用。
專家簡介
沈琳 教授
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北京大學腫瘤醫院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長、消化腫瘤內科主任、I期臨床試驗病房主任
- 2019年北京學者
- 中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會侯任主任委員
- 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會首屆主任委員
- 中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會主任委員
- 中國抗癌協會胃癌專業委員會秘書長
- 中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員
- 北京癌症防治學會理事會輪值理事長
參考文獻：
[1]Lin S,et al.Abstract CT211:ORIENT-15:A randomized,multicenter,double-blind,Phase III study of sintilimab+paclitaxel and cisplatin(TP)versus placebo+TP as first-line treatment in patients with unresectable locally advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma.DOI:10.1158/1538-7445.AM2019-CT211 Published July 2019.
[2]Kato K,Shah MA,Enzinger P,et al.KEYNOTE-590:Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer.Future Oncol.2019 Apr;15(10):1057-1066.doi:10.2217/fon-2018-0609.Epub 2019 Feb 8.PMID:30735435.
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：錢包包
報道專家：北京大學腫瘤醫院 沈琳
責任編輯：Sweet
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